45岁女性，右乳腺癌综合治疗后复发（右胸壁，纵隔）。患者由于多疗程化疗，造成肝功能的损害，影响了化疗进行，且给患者造成严重的心理负担。如何保证患者安全、顺利地完成化疗？
 
 
基本情况
 
【病史摘要】
 
患者，女，45岁。2007年8月发现右乳外上象限6cm大小肿块，乳晕区皮肤橘皮样改变，细胞学穿刺提示为右乳浸润性导管癌。8月至11月期间行4周期EC（表柔比星＋环磷酰胺）新辅助治疗，右乳包块明显减小。11月20日行右乳腺癌改良根治术，病理检查示：浸润性导管癌伴腋窝淋巴结（7／16枚）转移，ER（－），PR（－），Her‐2（＋）；2007年12月至2008年2月期间行多西他赛4周期化疗及右乳区DT5000cGy／25F放疗；2008年4月右腋窝放射边界出现胸壁结节（1cm×1.5cm），活检示癌结节，胸部CT提示纵隔多个淋巴结肿大，诊断为右乳腺癌复发（纵隔、右胸壁）；2008年5月至6月行2周期NP（长春瑞滨＋顺铂）化疗，因对不良反应耐受程度差，导致停药。遂于2008年8月起至今行4周期XD（多西他赛＋卡培他滨）化疗，期间过程平稳，未出现严重不良反应。第2周期化疗后疗效评价为PR。否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。起病以来，患者精神、睡眠可，胃纳可，大小便无异常，体重未见明显减轻。
 
入院体检：体温36.8℃，脉搏80次／分，呼吸20次／分，血压108／72mmHg。身高158cm，体重58kg，体表面积1.58m2。KPS评分为70分，浅表淋巴结未及肿大，右侧胸壁未及结节，左侧乳腺未及肿块，心肺听诊未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。查血常规示白细胞计数3.49×109／L、中性粒细胞计数2.12×109／L、血红蛋白123g／L；血生化示谷丙转氨酶80U／L、谷草转氨酶115U／L；尿常规、肿瘤标志物、乙肝全套、心电图、心脏彩超均正常。
 
患者于入院后第1日血生化检查示肝功能异常，在入院后第1～5日，行护肝治疗，第6日复查血常规示白细胞计数3.79×109／L、中性粒细胞计数2.62×109／L、血红蛋白128g／L；血生化示谷丙转氨酶26U／L、谷草转氨酶73U／L。遂于当天行第5周期的多西他赛＋卡培他滨化疗，并继续护肝治疗，以及预防止吐等处理，过程顺利，未出现严重不良反应。
 
【诊断】
 
右乳腺癌综合治疗后复发（右胸壁，纵隔）。
 
【药物治疗】
 
 
药学监护要点
 
1﹒化疗方案分析
 
乳腺癌是指原发于乳腺的癌症，是妇科中最常见的恶性肿瘤之一。近十几年来，由于治疗方法的不断改进，特别是综合治疗的广泛应用，乳腺癌的治疗效果有了进一步的提高。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，对于不同病理类型、不同分期的乳腺癌都有了相对规范的化疗方案。
 
（1）术前化疗：对于肿瘤无法手术的非炎性乳腺癌的局部晚期乳腺癌临床［ⅢA（T3N1M0除外）、ⅢB或ⅢC期］患者，标准治疗为以基于蒽环类药物±紫杉烷类化疗方案作为术前初始化疗。Her‐2阳性的局部晚期乳腺癌患者的初始化疗方案应包括含有曲妥珠单抗的术前治疗。待获得临床缓解后，可进行以手术为主的局部治疗，并对胸壁和锁骨上淋巴结进行放疗。而术后辅助治疗措施包括完成计划的化疗方案（如术前未完成），对激素受体阳性患者应继以内分泌治疗，Her‐2阳性患者应完成至多1年的曲妥珠单抗治疗。本例患者术前肿瘤大小＞5cm、皮肤橘皮样改变、细胞学穿刺提示为右乳浸润性导管癌，提示需行术前化疗。患者在术前选择EC方案进行了化疗，但Her‐2为阳性却没有联合曲妥珠单抗治疗。化疗后，肿块缩小明显，手术得以顺利进行。术后继续完成了多西他赛的辅助化疗和右乳区的放疗。因激素受体为阴性，未进行后继的内分泌治疗，也仍未行曲妥珠单抗治疗。
 
（2）复发或转移性乳腺癌的化疗：激素受体阴性、转移灶并不仅局限于骨或软组织，或伴有症状的内脏转移，或激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者应接受化疗。与单药化疗相比，联合化疗通常有更好的客观缓解率和延长疾病进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小。在被推荐的单药序贯化疗或联合化疗中，一线单药包括蒽环类、紫杉烷类、吉西他滨、卡培他滨和长春新碱，其他单药包括顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶等；一线联合化疗包括CMF、辅助治疗未用过蒽环类和紫杉烷类化疗的患者，首选AT方案（蒽环类＋紫杉烷类）、GT方案（吉西他滨＋紫杉烷类）、XT方案（卡培他滨＋紫杉烷类）等。其中部分辅助化疗用过蒽环类和（或）紫杉烷类化疗，但临床未判定耐药和失败的患者，也可使用AT方案；蒽环类辅助治疗失败的患者，推荐的联合化疗方案为XT和GT；紫杉烷类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和铂类的单药或联合化疗。本例患者在辅助治疗中使用了多西他赛，后病情进展，因此临床判断紫杉烷类治疗失败，选择了NP方案联合化疗，但因不能耐受该方案的毒副反应而停用，再次选择了含有紫杉烷类的XT方案进行治疗，第二周期疗效评价为PR，体检时右侧胸壁结节未及。
 
2﹒不良反应监护
 
患者由于多疗程化疗，造成肝功能的损害，影响了化疗进行，且给患者造成严重的心理负担。但在行积极的护肝治疗前，应首先对患者的肝损伤程度进行评价，通常，药物所致肝功能异常分为肝检查异常和肝功能损伤。肝检查异常是指当谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）或总胆红素（TB）增加介于正常值上限和2倍正常值之间，称“肝检查异常”，不称“肝损伤”，一般可暂不用药，密切观察。肝功能损伤则指AST、ALP、TB都升高，且大于2倍正常值，对这种情况需积极查找诱因，并行护肝治疗。患者入院时，血生化示谷丙转氨酶80U／L、谷草转氨酶115U／L，明显高于2倍正常值，且引发肝损伤的诱因与化疗密切相关，因此需要行护肝治疗，以保证化疗的顺利进行。肝水解肽能促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，促进正常肝细胞增殖和再生，对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，并能促进病变组织恢复。甘草酸二铵具有较强的抗炎、保护肝脏及改善肝功能作用，能有效降低ALT和AST。复合辅酶其组分有辅酶A、辅酶Ⅰ、还原性谷胱甘肽、、ATP和核苷酸等物质，可清除细胞内过氧化氢和有机超氧化合物，对维持细胞功能完整有重要作用，同时有助于肝解毒。
 
3﹒患者用药教育
 
卡培他滨的化疗主要由患者在家中完成，因此患者用药教育的重点是监测化疗不良反应、了解预防和处理的措施，保证化疗的顺利完成。50%接受卡培他滨的治疗者会诱发腹泻，患者出院时应带止泻药洛哌丁胺，当发生严重腹泻时，可以通过服用洛哌丁胺及时治疗，并停用或减少卡培他滨的用量。卡培他滨还会引起手足综合征，需嘱咐患者避免四肢冷热刺激，以防加重该症状。而多西他赛与卡培他滨联合用药后骨髓抑制作用增强，应定期检查血常规，根据骨髓抑制情况及时行相关处理。
 
总结分析
 
乳腺癌化疗和综合治疗方案的选择有很多影响因素，如组织病理、临床分期、激素和特异基因的表达及对药物治疗的耐受性等。本例患者在治疗的过程中，根据病情的发展，前后选用了3种联合化疗方案和一种单药化疗方案，而对其化疗方案选择正确与否的评价可以说相对复杂，既需要遵循指南的要求，又要结合患者的个体情况。比如，在术前化疗的阶段选择了推荐的蒽环类药物，并在术后的辅助化疗中序贯了紫杉烷类，但针对Her‐2阳性的指征，却没有联用曲妥珠单抗。而出现这种情况的原因一方面在于，直到2008年NCCN指南中，才将曲妥珠单抗推荐为乳腺癌治疗的一线治疗药物，而患者的新辅助化疗和辅助化疗自2007年中期开始，因此并没有很明确必须使用曲妥珠单抗的依据；另一方面也与患者自身的经济因素有关，影响了医疗决策。而临床药师在对药物治疗进行评价时，应充分考虑到影响治疗的各种因素。
 
本例患者在此次治疗中，对肝损伤这一不良反应进行了积极的治疗。但需要注意的是，尽管化疗药物的毒副反应较多，在做积极的处理之前，仍应遵循相应的临床依据。如肝损伤的治疗依据是相关检查指标是否超过正常值的2倍以上、骨髓抑制的治疗依据是否有发生发热性粒细胞减少的风险等。
 
最后，特别应该注意的是，对需要在家中完成化疗的患者，用药教育应仔细全面，必要时进行随访，对不良反应进行积极的监测，才能保证患者安全、顺利地完成化疗。
 
 
 
（环球医学编辑：丁好奇）