18岁未婚少女，18岁尚未月经来潮，且身材矮小，所患何病？
 
 
病历摘要
 
患者翁××，18岁，未婚，因身材矮小，18岁尚未月经来潮于2015年12月3日来我院门诊就诊。
 
现病史
 
18岁尚无月经来潮，从无头痛头晕、恶心呕吐，视野正常，嗅觉正常，无泌乳、无减肥史。母亲孕期及分娩经过正常，足月顺产，出生时评分好，无窒息抢救史。生后至今身高增长较同年龄同性别儿童明显缓慢，年身高增长不详，学习成绩一般。生后至今乳房一直未发育，无阴毛、腋毛。
 
既往史：无甲状腺、糖尿病等病史，无高血压心脏病史。
 
家族史：父母健康，出生时母亲20岁，父亲24岁，父母身高分别为167cm和158cm。父母非近亲结婚。
 
体格检查
 
身高140cm，体重42kg，BMI 21.43kg/m2，下颌短而内缩，颈短、耳大、胸廓近似盾状，双侧乳房未发育，乳间距增宽为21cm，无腋毛及阴毛，双肘外翻，双侧第4、5掌骨短。
 
妇科检查
 
外阴呈幼稚型，肛诊触及宫体如黄豆大小。
 
辅助检查
 
1.盆腔超声提示经腹部及会阴扫查：子宫28mm×27mm×19mm，形态尚正常，内膜2mm。考虑幼稚子宫，双侧卵巢未显示。
2.查性激素六项示FSH 124.61IU/L，LH 58.15IU/L，E2 5.8pg/ml，P 0.20ng/L，T 0.36ng/L，PRL 6.51μg/L。
3.甲状腺功能三项：（-）。
4.骨龄提示女性14岁水平。
5.染色体45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。
 
门诊诊断：特纳综合征嵌合型45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。
 
诊治经过
 
1.考虑患者骨骺基本闭合，未对患者进行生长激素治疗，对患者及其家长进行病情告知及心理疏导，进行人工月经周期等治疗。
 
2.替勃龙1/2＃口服，每日1次。1年后复查骨龄15.5岁，身高增至145cm，子宫内膜呈线状，予戊酸雌二醇片2mg，每日1次，待内膜至5mm，加服地屈孕酮10mg，每日1次×10天，撤血后雌-孕激素序贯治疗。
 
最后诊断：特纳综合征嵌合型45，X[75]/46，X，inv（x）（q12 q26）[25]。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路
 
该病例特点：①原发性闭经和身材矮小；体格检查有躯体发育异常和性幼稚；②雌激素水平低下，促性腺激素水平升高；③超声幼稚子宫，双侧卵巢未显示；④骨龄：女性14岁水平；⑤染色体检查：45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。
 
根据临床表现及实验室检查、B超检查，染色体检查诊断提示特纳综合征嵌合型45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。建议进行人工月经周期，补充激素治疗。
 
（二）特纳综合征的病因，临床表现及诊断有什么特殊？
 
特纳综合征（turner syndrome，TS）又称先天性卵巢发育不全综合征或女性性腺发育不全综合征。
 
1.病因
 
典型的特纳综合征目前认为其发生与母亲年龄无关，是由于父亲生殖细胞在减数分裂过程中或早期合子分裂期性染色体不分离所致，且多为精子形成过程异常所致。当含缺失X的异常配子与含X的正常配子受精后形成X单体的合子。45X单体自然流产率高达75%。
 
特纳嵌合体形成的原因可能是由于受精卵卵裂时，有丝分裂后期染色单体的羁留，本应向子细胞移动的X染色体未能与其他染色体一起移动进入子细胞，导致X随机丢失。嵌合体中46 XX所占比例越高，患者越趋于正常，智力也愈趋于正常人。存活患儿中嵌合型占有极大比例。
 
该患者染色体核型为：
 
45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]，嵌合体核型组成的2种核型均为异常核型，其中主导核型为45X，是特纳综合征的典型核型；46X inv（X），其形成可能是在第1次卵裂中发生一条X染色体的“击中”事件，X染色体发生两处断裂，中间部分旋转180°再连接，由于断裂可能致基因微小缺失或重复，或断裂部位基因突变等。
 
2.临床表现
 
特纳综合征典型的表型特征之一为身材矮小，成人身高较女性人群平均低20cm左右。60%~90%的患者性腺发育不全，卵巢被条索状纤维组织所取代。其余特征各异，包括手或脚的水肿，蹼状颈，后发际线较低，指甲凸，下颌骨小，多色素痣，特殊面容，盾胸，肘外翻，第4掌骨短小，高腭弓等。然而，对健康影响最严重的是心脏异常，最常见的畸形为二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄，发生于50%的患者。1/3患者存在肾脏异常，如马蹄肾，双或多裂口肾盂等。桥本氏甲状腺炎和甲状腺功能低下的发病风险也增加，特别是存在等臂X染色体时。大部分患者智力发育正常，有时也存在不同程度的智力低下。
 
特纳综合征嵌合体核型患者的临床症状不但与各种核型比例、体细胞镶嵌体相关，而且与X染色体失活也有一定关系，如不同核型的特纳综合征患者由于遗传物质丢失不同，其表型与核型存在依赖性，临床表现可不一致，特纳综合征嵌合体患者多数具有特纳综合征特征，即生长发育迟滞、生殖系统发育不良等，患者可能出现子宫、卵巢的不发育或发育不良，因此多数会影响生育能力，导致不孕，然而少数患者在正常染色体占绝大多数比例时，可能会出现性腺发育正常，具有正常的生育能力，而无明显特纳综合征的临床表现，这些病例在国外也同样有报道，虽然这部分患者可能生育，但其可能将嵌合体核型中占小比例的异常核型遗传给胎儿，导致出生缺陷胎儿的概率增加，出现自然流产或胎儿生长发育不良、先天性心脏病、泌尿生殖系统发育不良，因此，对特纳综合征嵌合体患者，即使异常核型只占极少比例或患者没有明显临床症状，仍然需要进行生育指导和产前诊断，及时筛查出生缺陷患儿。
 
青春期前的患儿，年龄较小，性器官仍未发育，临床表现常不明显，身材矮小可能是此期的唯一表现。故对于青春期生长落后的女性患儿，应常规进行染色体核型分析，以排除染色体异常，从而早期明确诊断。
 
3.特纳综合征的诊断
 
临床医生在诊断特纳综合征时存在很大差别。儿科医生、小儿内分泌专家和小儿遗传学家侧重于患者的身材矮小伴有或无躯体的异常，如淋巴水肿、水囊状淋巴管瘤、蹼状颈、肘外翻、桶状胸等；而妇科医生或生殖内分泌专家更关注青少年第二性征的发育是否正常，虽然所有患者都会出现身材矮小。
 
（1）产前诊断
 
传统的方法依靠B超及羊水染色体核型分析。B超显示水囊状淋巴管瘤的胎儿大多数可能为TS，其余异常B超发现有颈背透明层增宽、主动脉缩窄、肾脏畸形、短头（畸形）、羊水过多或过少和宫内发育迟缓等。
 
（2）产后诊断
 
除了传统的外周血染色体核型分析，近年来人们开始应用不同的分子方法（如PCR、PCR-限制性片段长度多态性等）早期筛查诊断TS。
 
（三）特纳综合征身材矮小原因及处理
 
研究发现，在X染色体的假常染色体区（PAR1）的SHOX基因对儿童期纵向生长和骨骼发育起作用，SHOX基因的单倍剂量不足可导致身材矮小及骨骼的特殊异常，如肘外翻、膝外翻、第4掌骨短小。由于SHOX基因定位于X染色体短臂末端，因此大多数TS患儿具有不同程度的SHOX基因单倍剂量不足。不同X染色体短臂缺失程度的TS患儿的身高标准差分值有显著差异，提示SHOX基因单倍剂量不足可能在TS患儿身材矮小上起重要作用。此外，GH/IGF-1轴对TS患儿身材矮小起重要作用，GH对靶细胞发挥效应，可以是直接的，亦可由其他激素介导，这其中最重要的就是IGF-1。GH作用于肝脏增加IGF-1的合成和释放，从而刺激软骨细胞和成骨细胞的分化和增殖。已有研究发现，TS患儿GH脉冲减少，同时昼夜节律不规则。
 
rhGH可使TS患儿身高明显改善，但rhGH治疗对不同核型TS患儿的影响及其治疗后GH/IGF-1轴的变化仍需进一步研究。
 
（四）特纳综合征患者如何进行HRT青春期诱导治疗
 
对青春期性幼稚所致的闭经，应采用雌激素治疗。用药原则如下：对青春期性幼稚患者，在身高尚未达到预期高度时，治疗起始应从小剂量开始，戊酸雌二醇0.5mg每日1次或结合雌激素0.3mg每日1次；在身高达到预期高度后，可增加剂量，如戊酸雌二醇1~2mg每日1次或结合雌激素0.625~1.25mg每日1次，促进性征进一步发育，待子宫发育后，可根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯周期疗法。青春期女性的周期疗法建议选用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微粒化黄体酮，有利于生殖轴功能的恢复。
 
总结与指导
 
特纳综合征是一种复杂的生殖发育障碍疾病。表型特征的差异取决于确诊的时间，产后确诊的患者表型通常比产前严重。虽然单纯的45X核型的患者比46XX/47XXX核型的患者青春期延迟，但是整套染色体不能准确的预测临床特征。大多数TS患者是嵌合体，虽然几乎所有的TS的胎儿早期妊娠时核型都是单一的45X。Y细胞系的缺失，将会增加性腺母细胞瘤和生殖细胞肿瘤的风险。TS准确的遗传病因尚未阐明，但是X染色体短臂的缺失确实可以导致TS的发生。
 
由于TS患者临床表现的多样性，表型特征之一为身材矮小，成人身高较女性人群平均低20cm左右。60%~90%的患者性腺发育不全，卵巢被条索状纤维组织所取代。其余特征各异，包括手或脚的水肿，蹼状颈，后发际线较低，指甲凸，下颌骨小，多色素痣，特殊面容，盾胸，肘外翻，第4掌骨短小，高腭弓等。所以需要研究大量患者及克隆相关基因以明确与表型相关的遗传学基础及发病机制。医生要根据具体核型、基因型、亲代来源及标记染色体等等，进行快速准确的产前诊断，估计胎儿的存活率，防止表型严重的患儿出生。临床医生对出生后的TS患儿，如果出现身材矮小、骨质疏松、甲状腺疾病等症状，应进行早期干预；对于心血管疾病、性腺肿瘤等危及患者生命的表型进行监测并制订长期的诊疗计划，预测TS患者使用生长激素、性激素等治疗效果；对于性腺发育不全的女孩，因为有一个促性腺激素分泌的双相模式，可以在其婴儿期使促性腺激素水平的明显升高，所以可以研究此期的雌激素和雄激素的作用，为研究TS患者的治疗方案提供客观依据。相信随着分子生物学技术的不断进步，会给特纳综合征（TS）患者带来福音，最终可以做到优生优育、提高人口素质，改善生存质量。
 
 
（环球医学编辑：常路）