58岁男性，因“渐进性肢体震颤10年”入院，被诊断为帕金森病，给予“多巴丝肼”治疗至今。开始治疗时效果较好，之后症状波动逐渐变大。近两年出现幻视，理解、记忆和判断能力下降，检查后发现……

一、病例

何××，男性，58岁，已婚，退休工人。因“渐进性肢体震颤10年”于2013年10月11日入住某院神经内科。

患者约10年前无明显诱因下出现右上肢肢体震颤，无力，活动不灵活。震颤为静止性，写字变小，生活自理能力及生活质量逐渐下降。面部表情呆板、发音低弱，且逐渐加重。近几年逐渐进展至左侧肢体，并出现翻身、开步困难，走路前冲等。2004年在该院查SPECT脑多巴胺转运体显像，显示双侧脑多巴胺转运体容量降低（左侧明显）。后在市中医院诊断“帕金森病”，给予“多巴丝肼”治疗至今。开始治疗时效果较好，以后症状波动逐渐变大。目前翻身、刷牙、走路、转身等动作基本能完成，但有时较困难。近两年出现幻视，理解、记忆和判断能力下降。今门诊拟诊“帕金森病”收入病房进一步治疗。病程中患者神志清楚，睡眠好，无头晕、头痛，无胸闷、呼吸困难等，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无四肢瘫软无力。大便2～3天1次，小便无异常。

既往史：否认有“肝炎、肺结核、疟疾、血吸虫、伤寒”等传染病史及其密切接触史。无糖尿病、高血压病史。否认有重大手术、外伤、输血史。否认有青霉素等药物及食物过敏史。

个人史：本地出生，幼时发育良好。无长期外地居留史。初中文化程度。无烟、酒嗜好。否认有工业毒物、粉尘、放射性物质接触史，否认日本血吸虫疫水区接触史，否认冶游史。夫妻和睦，性生活和谐，妻子、子女体健。

家族史：否认有相关家族性遗传病史。否认有精神异常史者。

体格检查：体温36．7℃，脉搏80次／分，呼吸18次／分，右侧血压130／80mmHg，左侧血压130／80mmHg。神志清，查体合作。发育正常，营养良好，体重57.5kg。皮肤颜色正常。锁骨上、双侧腹股沟等浅表淋巴结未触及肿大。头部无畸形，颈部无强直。双侧胸廓无畸形，双侧呼吸运动度一致，听诊呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率80次／分，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部无异常，肝肋缘下未触及。

神经系统检查：双侧瞳孔等大正圆，直径3mm，对光反射灵敏，两侧对称。肌力5级，肌张力增强，有静止性震颤。指鼻试验右侧差，左侧略差。跟膝胫试验右侧差，左侧略差。快速反复动作右侧差，左侧略差。闭目难立征阴性。慌张姿势步态。深浅反射无异常，锥体束征阴性。自主神经功能正常。脑膜刺激征阴性。

实验室及器械检查：①彩色超声检查：肝囊肿、肝内钙化灶。②头颅CT：脑萎缩。③免疫检验（电化学发光法）：癌胚胎抗原（carcino－embryonic antigen，CEA）0.72ng／ml，甲胎蛋白3.013ng／ml，促甲状腺激素1.23mU／L，前列腺特异性抗原0.70ng／ml。④生化检验1：Na^＋147.2mmol／L，K^＋3.58mmol／L，Cl^－109.79mmol／L，Ca^2＋2.07mmol／L，IP 0.96mmol／L，Mg^2＋0.84mmol／L。⑤生化检验2：乳酸脱氢酶187U／L↑（正常参考值：50～150U／L），CPK 127U／L，胆固醇（cholesterol，CH）5.07mmol／L，甘油三酯（Tg）0.83mmol／L，高密度脂蛋白1.26mmol／L，低密度脂蛋白4.20mmol／L↑（正常参考值：0.30～3.40mmol／L），载脂蛋白A 0.99g／L，载脂蛋白B 1.15g／L↑（正常参考值：0.50～1.30g／L）。尿素氮3.98mmol／L，肌酐59μmol／L，尿酸238.1μmol／L。⑥生化检验3：血糖5.04mmol／L，总蛋白（total protein，TP）65.5g／L，白蛋白45.1g／L，球蛋白19.4g／L，白蛋白／球蛋白比值（albumin／γ－globulin，A／G）2.38。

入院诊断：帕金森病。

住院经过：患者入院后给予单唾液酸四己神经节苷脂钠40mg／d、长春西汀30mg／d静脉滴注。另口服多巴丝肼62.5mg，每日3次；苯海索1mg，每日3次；恩他卡朋0.1g，每日3次；卡左双多巴控释片0.5g，每日3次治疗。入院后有怪异行为，每天夜间频繁起床小便，每次排出量很少。半夜睡到近邻病床上去，或者去摸邻床男患者的脸。经常殴打妻子。伴有理解、计算能力缺损。病房医师给予米氮平治疗无好转，申请精神科会诊。

精神检查：意识清，衣冠尚整洁。接触被动，定向正常。问其晚上为何睡到其他患者的床上，称自己的床上有毛毛虫。问其为何殴打妻子，回答“不知道，没这回事。”未发现妄想症状，思维内容比较贫乏，记忆、理解、注意和判断能力均有缺损，例如100连续减7＝？只能完成3次运算。情感反应平淡，有时易激惹。否认有悲观失望情绪。行为未见异常。内省力缺乏。

神经心理评估：画钟作业2分（相当于中度痴呆）；抑郁自评量表（self－rating depression scale，SDS）标准分：48分（正常参考值：＜50分）。

精神科诊断：帕金森病痴呆。

治疗经过：给予多奈哌齐5mg／d，喹硫平25mg／d治疗，3天后喹硫平增加到50mg／d。1周后情绪趋向稳定，夜间能够平稳入睡，未出现殴打妻子以及睡到其他患者床上的现象。

二、关于帕金森病伴发痴呆和精神症状

帕金森病（Parkinson's disease，PD）为老年人最常见的运动疾病，是以中脑黑质和纹状体神经递质多巴胺减少为特征的慢性神经系统退行性病变。在整个工业化国家中，其患病率约为0.3%，60岁以上人口中患病率为1%～2%（de Lau等，2006）。对欧洲10个国家的调查显示，PD患病率为65.6／100000～12500／100000，每年新发患者为5／100000～346／100000之间。估计在中国有200万以上的人患有此病。女性PD发病年龄比男性晚约2年，这种差异可能与女性的雌激素有关。可能是由于雌二醇的活性作用，使纹状体多巴胺维持较高的生理性水平，导致女性PD的进展延缓。女性患者发生震颤较男性多见，但运动功能障碍和纹状体变性较轻。

帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD）是继PD后出现的痴呆。1912年Lewy将伴有痴呆的PD命名为帕金森病痴呆（PDD）。Aarsland等（2005年）统计有24%～31%的PD患者可出现PDD，而且发病年龄越低越易出现痴呆。一般在罹患PD 10年后可出现痴呆。

伴有精神症状的PD又称为帕金森病精神病（Parkinson's disease psychosis，PDP），不过PDP只是暂时的命名，因为最近几年在精神科领域中精神病（psychosis）这一命名已逐渐被精神病性综合征（psychotic syndrome）所替代，它意味着患者存在一组显著的特殊症候群。以前的定义通常以“现实检验能力丧失”来作为基本的确定因素，而在PD患者，其主要症状是幻觉和妄想，幻觉包括幻视、幻听、幻触、幻味和幻嗅。值得注意的是，一些PD患者在运动障碍出现前即存在精神症状（Justesen等，1999）。

PD本身不是一种致命的疾病，一般不影响寿命，但它可使许多老人丧失生活功能，并降低老年人的生存率。随着治疗方法和水平的不断创新和提高，越来越多的患者能终身维持高水平的运动功能和生活质量。当然，如果出现痴呆而且没有得到及时和合理的治疗，很容易导致身体功能下降，甚至生活不能自理，最后出现各种并发症，如肺炎、泌尿系感染等。

（一）病因

迄今为止，原发性PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。至今也没有在散发的PD患者中找到明确的致病基因，说明PD的病因是多因素的。

1．年龄老化：PD最危险的因素是年龄，平均患病年龄是60岁，一般在40岁以后发病，随着年龄的增高，中脑黑质和纹状体神经递质多巴胺减少，发病率逐步增高。

2．环境因素：流行病学调查结果发现，PD的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。

3．遗传易感性：PD的发生尽管与老化和环境毒素有关，但是并非所有老年人或暴露于同一环境的人，都会出现PD。有些研究发现，PD似乎有家族聚集的倾向，有PD患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。

4．继发性：继发性帕金森综合征是由其他特发性变性疾病，药物或外源性毒素引起基底节内多巴胺作用的丧失或受到干扰所致的帕金森症。继发性帕金森综合征最常见的原因是服用抗精神病药物或利血平，这些药物能阻断多巴胺受体从而产生帕金森综合征。较少见的病因包括一氧化碳或锰中毒、脑积水、结构性病变（累及中脑或基底节的肿瘤或小动脉梗死）、硬膜下血肿以及一些变性疾病，包括纹状体黑质变性（SND）与多系统萎缩。静脉注射N－MPTP（n－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶，海洛因合成中的一种副产品）成瘾者可引起严重的、突发的、不可逆的帕金森综合征。百草枯（paraquat）是一种除莠剂，由于其广泛使用并弥散在空气中，容易被人体吸入，大量吸入可引起严重的甚至是致命的中毒性肺炎。百草枯能通过血－脑屏障，其在脑内积蓄可导致脑内多巴胺含量减少，产生PD以及PD的许多行为症状。杀昆虫剂鱼藤酮（rotenone）也有类似作用。

（二）发病机制

1．PD的病理机制

有关PD的病理机制还有很多说法，任何单一的因素均不能圆满地解释PD的病因病理。多数研究者倾向于PD是多种因素共同作用的结果。即中年以后，对环境毒素易感的个体，在接触到毒素后，因其解毒功能障碍，出现亚临床的黑质损害，随着年龄的增长而加重，多巴胺能神经元渐进性不断死亡变性，最终失代偿出现PD的临床症状。

（1）脑内多巴胺含量减少：目前较公认的学说为多巴胺学说。PD与纹状体内的多巴胺含量显著减少有关。多巴胺学说指出多巴胺合成减少使纹状体多巴胺含量降低，黑质－纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤麻痹。1919年法国人Tretiakoff发现PD的肌强直和震颤与黑质内神经细胞丧失有关。最早应用药理学来建立PD模型是始于1950年，Carlsson等应用利血平耗竭脑内儿茶酚胺，结果导致运动不能。1959年Senoh、Sano等首先对PD脑部进行了多巴胺的化学分析，发现PD患者脑内多巴胺比正常对照者明显减少，他们还分离出6－羟多巴胺（6－hydroxydopamine，6－OHDA），6－OHDA的结构与多巴胺非常相似，具有损害黑质系统的神经毒性作用，增加多巴胺的氧化作用。1963年Porter等通过心脏NE能神经纤维去神经法产生6－OHDA。6－OHDA不能通过血－脑屏障，必须以立体定向方式弥散进入脑实质。进一步的研究发现6－OHDA能够通过多巴胺转运体进入儿茶酚胺类神经元，然后通过氧化应激来进行自体氧化和损害细胞。这也解释了原发的PD中黑质、蓝斑与其他脑干多巴胺能细胞群内有色素性神经元丧失的病因。1971年Moore等的研究显示黑质有传出纤维投射至尾核与壳核，黑质神经元的丧失特别是黑质腹外侧区的多巴胺神经元退行性病变，会造成这些区域内出现多巴胺神经递质的耗竭，当多巴胺下降达80%时则出现PD的临床症状。

（2）多巴胺受体功能下降：多巴胺受体（dopamine receptor，DA－R）是大分子蛋白，受脑内多种神经递质、调节因子、激素以及某些药物的调节。PD患者的黑质纹状体变性，多巴胺能神经元萎缩、凋亡，多巴胺释放减少，多巴胺受体处于失神经支配状态。“氧化应激说”解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者多巴胺氧化代谢过程中产生大量H₂O₂和超氧阴离子，在黑质部位Fe^2＋催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物Ⅰ活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。因此，自由基通过氧化神经膜类脂，破坏多巴胺神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。

（3）纹状体递质功能紊乱：丘脑底核是基底神经节信息输出的一个很重要的调节者，其纤维是谷氨酸能纤维。PD患者的纹状体、丘脑底核中谷氨酸能递质功能增强，与动作减少、肌强直症状有关。GABA为中枢神经的抑制性递质，能控制黑质多巴胺的活化，也控制基底神经节的锥体外系冲动。

（4）α－共核蛋白基因突变：1997年，美国国家卫生研究院的Mihael H Polymeropoulos及同事在家族遗传性帕金森症的患者中，找到一种α－共核蛋白（α－synuclein）突变基因。这种突变属于自体显性突变，子代只要从父亲或母亲遗传到这种突变，就可以造成疾病。α－共核蛋白基因的突变极罕见，在患者中所占的比例远低于1%。α－共核蛋白基因制造的蛋白质很小，只含有144个氨基酸，据信与细胞间的信号沟通有关。突变会造成蛋白质氨基酸序列的微小变化。目前已知有几种这样的突变，其中两种会造成序列上某一个氨基酸改变。对果蝇、线虫与小鼠的研究发现，如果突变α－共核蛋白的产量很高，就会造成DA细胞退化与运动缺失。其他研究显示，突变的α－共核蛋白无法正常折叠，而且会堆积在路易体中。突变的α－共核蛋白也会抑制泛素－蛋白分解体系统，因而不会受蛋白分解体分解。此外，最近的研究也逐渐发现，额外的正常α－共核蛋白基因可以造成PD。

（5）帕金素基因突变：1998年，也就是发现α－共核蛋白基因突变后的1年，日本顺天堂大学的水野美邦与庆应大学的清水信义在另一群家族遗传性PD患者身上找到了第2个突变基因，帕金素基因（parkin gene）。这种突变大多在40岁以前诊断为PD的患者身上发现，越早发病的人越有可能是因为帕金素基因突变的结果。这种突变属于自体隐性突变，虽然从双亲身上各遗传一个突变基因的人最终会发病，但只带一个缺失基因的人，罹患PD的风险也会比较高。帕金素基因所产生的蛋白质称为帕金素蛋白（parkin protein）或直接称帕金素（parkin），它带有许多氨基酸序列（称为功能区）。帕金素有4个含锌的功能区：RING0、RING1、IBR和RING2。其中作用于帕金素蛋白的泛素E3连接酶对中枢神经起着保护作用，避免产生诸如PD、亨廷顿病以及AD等神经退行性病变（Rankin等，2014）。现有研究发现，帕金蛋白会使泛素连接到折叠错误的蛋白质上，没有这个步骤，就不会有泛素的标识，蛋白质就无法清除。B细胞淋巴瘤－2（B－cell lymphoma 2，Bcl－2）是抗凋亡蛋白（anti－apoptotic protein）6大家族中的一个分支，简称抗凋亡蛋白Bcl－2或直接称为Bcl－2。Bcl－2家族蛋白通过控制细胞色素C（cytochrome C，Cyt－C）的释放和凋亡效应体集合，来调节固有细胞的死亡。Bcl－2在AD、血管性痴呆（VaD）、PDD及亨廷顿病痴呆（HDP）的发病机制中起着重要的作用。Bcl－2相关的永生基因5（Bcl－2－associated athanogene 5，BAG5）是一种蛋白编码基因。最近的研究指出，路易小体中存在BAG5的蛋白质，可以和帕金蛋白结合，并抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神经元的死亡。不过也有研究发现，在某些帕金素基因突变的PD患者身上，并没有发现黑质神经元有路易体。除非泛素接到蛋白质的过程正常运作，蛋白质可能不会聚在一起。

（6）神经肽Y基因表达：神经肽Y（NPY）的mRNA表达水平在PD患者脑基底核会发生改变，如在尾状核及壳核等神经核团中表达水平明显高于正常人。

（7）其他基因突变：荷兰鹿特丹伊莱玆马斯医学研究中心的Bonifati等（2002）在荷兰与意大利的家族中找到了一种叫DJ－1基因的突变。这种突变类似parkin，会造成自体隐性遗传的PD。研究人员还在家族遗传性PD患者身上发现了另一种叫做UCHL1基因的突变。还有一种叫PINK1的基因突变可能会造成黑质细胞的代谢缺失与死亡。另一项研究则找到一种叫LRRK2的基因，这个基因会制造一种叫做震颤素（tremorine）的蛋白质。这种蛋白质也与代谢有关，而且出现在家族遗传性的PD患者中。不过，这些基因突变是怎么造成PD的，还有待继续研究。

（8）活性氧簇：极高水平活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）可以损害细胞结构、脂类、DNA，以及蛋白质，最终导致细胞死亡。活性氧簇启动的细胞内钙离子信号通路调节障碍与PD的发生有密切关系，其中活性氧簇和线粒体复合物Ⅰ活性的下降在PD的发病机制中起着重要作用。细胞外信号调节激酶1／2（extracellular signal－regulated kinase 1／2，ERK1／2）是广泛存在于真核细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，属丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）家族成员。从信号转导角度看，活化后的ERK1／2作用于胞质或胞核内的底物蛋白，引起特定蛋白的表达或活化，调控细胞的增殖、分化、凋亡等。由镉诱导的活性氧簇可抑制丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶PP2A和PP5A，ERK1／2和C－Jun氨基末端激酶的激活，继而引起半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶3（caspases－3）的分裂，最终发生神经细胞株中的PC－12细胞和SH－SY5Y细胞的凋亡。相反，使用一种抗氧化和活性氧簇清除剂N－乙酰半胱氨酸（N acetylcysteine，NAC）清除镉诱导的活性氧簇后，该级联反应被消除，并可阻止细胞凋亡。说明在PD的发病过程中，活性氧簇与不同的突变蛋白相互协同作用，共同调节了蛋白质的纤维沉积，促进神经元凋亡，甚至死亡。

（9）一氧化氮：一氧化氮（nitric oxide，NO）是在一氧化氮合成酶（nitric oxide synthetase，NOS）催化下由L－精氨酸和氧反应后生成的。一氧化氮作为一种信号分子参与了人体多种生理过程。在神经系统中，它起着一种神经元信使的作用，但在过量环境下，它可能变成一种神经毒素。NOS是一氧化氮通路中最关键的限速酶，NOS有3种亚型：神经型－氧化氮合酶（nNOS）、诱导型－氧化氮合酶（iNOS）、内皮型－氧化氮合酶（eNOS）。nNOS和iNOS均参与了PD的发病机制。一氧化氮和它的毒性代谢物过氧亚硝酸盐（ONOO－），在损伤严重的情况下会抑制线粒体呼吸链组成部分，导致细胞能量缺陷状态，从而引起细胞损伤甚至死亡。有研究表明，线粒体电子转运链的损伤在PD发病机制中起着很重要的作用，而在PD中有过量的一氧化氮产生。

（10）脑源性神经营养因子（BDNF）：已有研究证明，海马神经元的BDNF和与其结合成复合物的原肌球蛋白相关激酶（TrkB）mRNA的表达随着老龄化发生了明显的变化，并且在AD、PDD、亨廷顿病痴呆等退行性病变状态下，海马区BDNF mRNA表达明显下降。

（11）同型半胱氨酸：有研究发现PD患者血清中有同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）增高现象，动物实验发现，同型半胱氨酸不直接引起PD，但能明显加重6－OHDA能神经元损害，这种损害与同型半胱氨酸促进氧化应激有关（董少军等，2011）。

（12）神经节苷脂：在PD中，神经节苷脂（ganglioside）可能通过增强黑质神经元内Bcl－2基因表达及抑制Bax基因表达的途径抑制黑质神经元的凋亡。

2．产生精神病性症状的机制

虽然药物治疗PD产生精神病性症状肯定显著多于没有药物治疗的患者，但药物治疗是如何产生精神障碍的机制仍不清楚。而且Ravina等（2007）制定的帕金森病精神病诊断标准也没有强调必须有服用抗PD药物史。实际上，所有用于治疗PD运动障碍的中枢活性药物都可能产生精神症状，但这些精神症状多半也并不是由一种神经递质活性增高所致，而是几种递质平衡失调产生的结果。另外一种可能是药物与PD特殊的神经病理机制相互作用的结果。

睡眠障碍是PD的并发症状，它是由于黑质靠近脑干的睡眠和唤醒中心引起的。有人根据睡眠障碍的发生机制，提出幻视实际上就是快速眼动睡眠期（rapid eye movement，REM）现象的解释。视觉的知觉和处理过程异常是幻视最危险的因素，颞中叶病理改变也是产生幻视的重要因素。此外，年龄老化和疾病的时间也都与幻觉产生有关。

3．帕金森病痴呆的发病机制

痴呆已被确认为PD产生精神症状最常见的、单独的危险因素。PDD基本的神经病理学标志是黑质、蓝斑细胞死亡并出现Lewy小体。肉眼观察早期无明显病变，晚期可见中脑黑质，脑桥的蓝斑及迷走神经运动核等处的神经色素脱失是本病相对具有的特征性的变化。在光学显微镜下，可见该处的神经黑色素细胞丧失，残留的神经细胞中有Lewy包涵小体形成，该小体位于神经细胞胞质内，呈圆形，中心嗜酸性着色，折光性强，边缘着色浅。电子显微镜显示该小体由细丝构成，中心细丝致密，周围则较松散。部分AD患者大脑皮质神经元也可检出Lewy小体。

近期研究认为，PDD的病理与基底神经节和额叶多巴胺耗竭有关。实际上，PD患者早期就存在额叶的多巴胺耗竭现象。前额叶皮质具有完成任务的能力，如执行功能（计划性和工作记忆），执行功能有赖于额叶结构的完整性。随着PD患者病情的发展，黑质致密带多巴胺神经元逐渐丧失，黑质纹状体通路多巴胺逐渐耗竭，导致前额叶－纹状体环路的功能异常。PD患者存在额叶的异常，因而执行功能损害构成了PDD的核心特征。尽管普遍认为PD患者的记忆功能尚能相对保持，但某些类型的记忆可能受到损害。

（三）临床表现

PDD的临床表现主要由帕金森病症状、认知障碍和精神病性综合征3部分组成。

1．帕金森病症状

主要为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍。不过由于本病多为隐袭起病，患者最早的症状常常难以察觉，最初仅表现为脊柱、四肢轻度僵硬，活动缺乏灵活性。50%以上患者的首发症状为单侧上肢震颤，震颤较为粗大，手成捻丸样的不自主运动，频率为4～6Hz。重要的是，PD常出现自主神经症状，如唾液增多、皮脂及汗腺分泌增多、大小便排泄困难和直立性低血压。典型的PD患者形象是：①姿势不稳和步态困难（postural instability and gait difficulties，PIGD），姿势不稳的特征是患者身体的重心可发生移位而出现前冲（propulsion）或后冲（retropulsion）。步态异常包括双脚蹭地、摆臂减少、转身缓慢和慌张步态（festination）。有研究认为姿势不稳和步态困难与PD的认知障碍的发展有关。②言语障碍，讲话声音减弱，发音呈暴发性，出现特征性的单调而带口吃状的讷吃。③书写困难，动作过少加上对远端肌肉控制的障碍可引起写字过小症（micrographia）。有关PD症状可参考神经病学教科书或著作。

2．认知障碍

PDD早期可出现认知改变，特别是记忆、执行功能、注意和信息处理的轻度损害。更加严重的认知障碍表现为注意力不集中、记忆障碍、计算力下降、视觉空间技能障碍、语言改变、抽象思维能力下降。随着认知功能损害的发展，PDD所出现的姿势不稳和步态困难也随之加重。

前瞻性记忆（prospective memory，PM）是一种预期在将来要完成某事的能力（例如，记得在明天某个时候到医院去拿药）。早期对PD的研究集中在回顾性记忆（retrospective memory，RM），即在传统的长期记忆范式中对事件信息的编码和外来刺激引起的回忆，或者是研究前瞻性记忆功能的成人老化作用。近年来的研究发现前瞻性记忆功能损害可能存在于不同的神经心理学人群中，例如PDD，其最大的认知功能损害前瞻性记忆障碍，包括完成任务的能力，如执行功能、工作记忆和计划性损害，也就是前瞻性记忆的损害。具体的就是将来要做什么事，在什么时候做，做哪几件事，先做什么事，后做什么事等。

计划在意向形成过程中是最有影响力的变数，计划性损害常常影响前瞻性记忆的执行。PDD患者往往存在计划性的缺陷，这种损害与纹状体和前额皮质的多巴胺耗竭有关。

3．精神症状

精神症状表现为抑郁、幻觉、错觉、谵妄和妄想。特别是抑郁症，在PD中是常见的。Fenelon等（2010）对一些前瞻性流行病学研究的荟萃分析发现，PD的幻视发生率达16%～37%，幻听为2%～22%，妄想是1%～14%。利用时点患病率分析，幻觉的数量相当高，随着病程的延长直至死亡，幻觉可达50%。

Martinez－Martin等（2011）应用DSM－Ⅳ对99例PDD患者进行评估，他们的精神病性症状分别为，幻觉75.8%，错觉72.7%，妄想65.7%，梦境现象82.8%，意识模糊78.8%，性偏见59.6%，冲动行为5.1%。

PDP的精神症状与DSM－Ⅳ－TR（American Psychiatric Association，2000）中的医学状况所致精神障碍不同，要求精神症状必须存在或反复出现达1个月以上，而且无其他原因可以解释。PDP的幻觉包括错觉和现存幻觉（presence hallucinations）。所谓现存幻觉实际上不是幻觉，患者强烈地感觉到室内存在某个或某些人或物，跟在他的后面，也可能看不到，听不到，但有人或物存在。PDP有3个精神病性亚型：①伴有或不伴有痴呆；②伴有或不伴有内省力；③目前服用或未服用治疗PD的药物。这个定义改变了以往只认为PD所出现的精神症状是药物引起的观念。此外，PDP也可发生在谵妄或无谵妄的情况下。在药物治疗的患者中谵妄的发生率达5%～10%（Friedman，2010）。

幻觉在PDP中的发生率比PD更高，约75.8%。PDP最常见的精神症状是幻视，其次是幻听，其他类型的幻觉相对少见，但的确也存在。幻视是复杂的而且有形状的，通常是动物、人或物体，也有出现在墙上的线条或图案。患者幻视对象可以是清楚的，也可以模糊的，或者正常情况下也可出现。患者对幻视的反应不像谵妄、戒断综合征或物质（包括药物、毒品和其他非精神活性物质）中毒所产生的幻视那么强烈、恐惧。幻觉往往是刻板的，如某个人或某些人每次总是以某种相同的方式出现在某个固定的场所。幻觉中的动物或人通常与患者无关，而且在接近它们时即消失。在感觉较弱的环境中患者易于出现幻觉，这种情况往往比药物所引起的幻觉更多见。一个确定的经验是剂量反应曲线，让在家里出现幻视的一组PD患者住院，并每天晚上静脉注射L－多巴。结果是尽管L－多巴的血清水平高于他们在家时的浓度，但没有一个患者出现幻觉。可以确定积极的环境能够抑制PDP幻觉的产生。同样也证实患者在医院里出现幻觉是极不常见的，除非他们在深睡的情况下（Friedman，2010）。

与幻视不同，PDP的幻听通常是模糊的，而且部分声音可来自另外一个房间，或是听到外面有人在交谈，但内容不清，或是各种音乐。有时幻视会与患者进行交谈。

由于PDP的精神病性症状在医院里并不常见，要准确描述就比较困难。例如Bonnet综合征，为一种有视觉损害的老年人中存在的精神障碍，具有作为“释放”现象的良性幻视，就很难与帕金森病精神病的幻觉区别。

PDP的妄想发生率为65%左右，个性可趋向于偏执。最常见的妄想是被窃，患者认为他们的房屋已被别人替换或偷窃，配偶不忠诚，正遭遗弃。

（四）临床检查

PD的主要体征有静止性震颤、肌强直、肌张力增高、“面具脸”、慌张步态、写字过小症等。震颤是因肢体的促动肌和拮抗肌节律性（频率4～6／s）交替收缩而引起。上肢震颤比下肢重，手指的节律性震颤形成“捻丸样动作”。震颤在随意运动时可减轻或暂时停止，情绪激动时加重。肌张力增高如果不伴震颤或震颤较轻时，呈“铅管样强直”。如果伴有震颤，则表现为“齿轮样强直”。此外，患者无法完成指鼻试验。

（五）神经心理学测定

神经心理学测定显示，在疾病的开始，PD患者在信息处理速度、保存，以及视觉空间判别方面就有轻度损害，存在着知觉运动障碍和人格改变，以后可出现回忆异常和情感淡漠。这些微小的认知困难可能被PD的精神呆板和强直症状所掩盖。而多巴胺能神经元的上升通道和中脑皮质边缘通道的破坏可以产生这些认知缺陷。

由于PD患者在疾病相对晚期的阶段可以与AD、DBL或VaD共病，神经心理学测定则可帮助临床医师判断这些是否正在发展成一个混合性痴呆综合征，抑或是帕金森叠加综合征（Parkinson's plus syndromes，PPS）。

1．帕金森病预后量表－认知功能

帕金森病预后量表－认知功能（scales for outcomes in Parkinson's disease－cognition，SCOPA－COG）是PD认知状态一种特殊的评定工具，具有心理测定性质。除了没有精细动作的流畅性外，它包含与PD 4个主要的认知损害相关的10个条目：记忆（词语回忆、数字广度倒背、幂计算、延迟回忆）；注意（倒记数、倒数月份）；执行功能（握拳伸掌动作、语义流畅性、掷骰子）和视觉空间功能（拼装图片）。总分最高是43分，说明认知功能良好，而PDD患者的SCOPA－COG总分都有明显下降。

2．帕金森病预后量表－精神科并发症

帕金森病预后量表－精神科并发症（scales for outcomes in Parkinson's disease－psychiatric complications，SCOPA－PC）是一个PD精神病评定量表的修改版本，它有7个条款组成：幻觉、错觉、偏执观念、交替梦境、意识模糊、性关注和冲动行为。每条从0分（没有症状）到3分（严重症状），总分21分，分值越高说明精神病并发症越多。

3．额叶评定成套测验

额叶评定成套测验（frontal assessment battery，FAB）是由6个亚条目组成的执行功能评定工具，反映额叶各种功能。许多研究证实该测验是用于PD患者的一个较好的临床心理评定量表。

4．住院患者焦虑和抑郁量表

住院患者焦虑和抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）是一种能够较好反映PD精神症状的心理评定量表。它由2个亚量表组成：焦虑（HADS－A）和抑郁（HADS－D），每个亚量表由7个条目组成。各个条目可以相加以得到亚量表的总分或总体心境障碍的总分。每个条目的评分从0分（没有问题）到3分（严重问题）。临界值为11分，11分以上提示可以确定抑郁或焦虑。

5．帕金森病精神病严重度指数临床印象

帕金森病精神病严重度指数临床印象（clinical impression of severity index for Parkinson's disease，CISI－PD）是评定者在评定PD患者后对PD严重度给出的一个总体判断。它包括4个条目：运动体征、功能不良、运动并发症和认知状态。每个条目从0分（正常）到6分（非常严重），整个量表的评分范围是0～24分。

其他临床上常用的量表如简易智力状态检查（MMSE）和画钟作业（CDT），也可应用于PD的认知功能评定，均已在有关章节描述。

（六）实验室检查

1．黄嘌呤和高香草酸

LeWitt等（2011）的研究显示，PD患者脑脊液中的黄嘌呤和高香草酸浓度并不稳定，一般是年龄低者，黄嘌呤浓度接近正常人。总体上PD患者脑脊液中黄嘌呤增多，高香草酸减少现象，与正常人比较差异有时无显著性，有时差异有显著意义。PD患者脑脊液中的黄嘌呤为2508.5nmol／L±875.0nmol／L；正常　对　照为2125.6nmol／L±711.0nmol／L；PD患者的高香草酸为170.7nmol／L±102.7nmol／L；正常对照为182.9nmol／L±90.2nmol／L。不过，PD患者黄嘌呤／高香草酸的比值始终显著高于正常人，PD患者黄嘌呤／高香草酸＝17.7nmol／L±7.5nmol／L，正常对照黄嘌呤／高香草酸＝13.1nmol／L±5.5nmol／L。

2．脂蛋白氧化激酶

PD患者的脑脊液和血浆中脂蛋白氧化激酶（lipoprotein oxidation kinase）活性明显增强，其氧化速率也显著高于正常人和其他神经变性性疾病患者。Buhmann等（2004）对70例PD患者血浆脂蛋白氧化速率测定结果为每分钟（1.16±0.9）nmol／L diene［即每分钟（1.16±0.9）nmol／L二烯烃，下同］，而其他神经变性疾病（other neurological diseases，OND）患者为每分钟（0.70±0.6）nmol／L diene，正常对照者为每分钟（0.57±0.6）nmol／L diene（原著为：PD patients 1.16±0.9nM diene／min，OND patients 0.70±0.6nM diene／min，controls0.57±0.6nM diene／min）。

3．抗氧化物

Buhmann等（2004）对PD患者血浆和脑脊液中的抗氧化物进行了测定，其结果如下。

（1）PD患者血浆中蛋白巯基组浓度（328.8μmol／L±55.5μmol／L），明显低于其他神经变性性疾病患者（455.0μmol／L±72.0μmol／L）和正常对照者（483.4μmol／L±47.6μmol／L）。

（2）PD患者血浆抗坏血酸盐（即维生素C盐）为55.7μmol／L±26.5μmol／L，与其他神经变性疾病患者（48.4μmol／L±24.7μmol／L）和正常人（68.0μmol／L±21.9μmol／L）比较无显著差异。PD患者脑脊液的抗坏血酸盐浓度（199.2μmol／L±19.6μmol／L）与其他神经变性疾病患者（186.9μmol／L±61.8μmol／L）和正常人（212.7μmol／L±40.3μmol／L）比较也无显著差异。

（3）由于PD患者血浆亲脂性氧化物泛醌Q10（0.99μmol／L±0.62μmol／L）显著高于其他神经变性性疾病患者（0.58μmol／L±0.41μmol／L）和正常人（0.53μmol／L±0.29μmol／L），他们的辅酶Q10抗氧化活性形式（81%）也显著高于其他神经变性性疾病患者（67%）及正常人（63%）。

（4）PD患者血浆α－维生素E浓度（28.4μmol／L±9.2μmol／L）与其他神经变性性疾病患者（26.5μmol／L±6.9μmol／L）和正常人（26.5μmol／L±7.2μmol／L）比较差异无统计学意义。但在脑脊液中PD患者的α－维生素E浓度（26.7μmol／L±8.8μmol／L）显著低于其他神经变性性疾病患者（61.9μmol／L±41.2μmol／L）和正常人（55.5μmol／L±25.5μmol／L）。

（七）神经影像学检查

使用［¹⁸F］荧光脱氧葡萄糖（［¹⁸F］fluorodeoxyglucose，¹⁸F－FDG）PET常发现非痴呆的PD患者或者在那些轻度皮质下痴呆患者中有额叶功能低下现象。额叶功能低下合并双侧颞顶叶功能缺损提示路易体疾病与AD共同存在。通过使用¹⁸F－FDG，PET可以检查患者脑内葡萄糖代谢情况；通过使用［¹⁸F］荧光多巴（［¹⁸F］fluorodopa），PET可以检查多巴胺的代谢模式；通过使用［¹¹C］雷氯必利（raclopride），PET可以检查多巴胺D2受体结合率。将来，这些技术有望澄清PD的诊断问题。

在PD患者中，SPECT能够显示额叶血流量降低，左侧比右侧更明显，还可以看到基底神经节血流量减少，在伴有皮质下痴呆的早期PD病例中要特别强调这些变化。一些结合SPECT的研究表明，有PDD患者与无痴呆的PD患者相比，他们的基底神经节血流量减少。而双侧颞顶叶缺陷可能说明患者同时罹患AD。

（八）电生理

诱发电位研究也显示PDD与非痴呆PD患者之间的差异。在两组患者中都有反应时间延长，与事件相关的P300诱发电位在非痴呆的PD患者是正常的，而在PDD患者是延长的。VEP显示PDD患者P100潜伏期较非痴呆的PD患者增加。

无痴呆症状的PD与正常组比较，MMSE及日常生活能力评定表（activities of daily living，ADL）检查都无异常，但失匹配负波（mismatch negativity，MMN）波幅降低，面积减少，失匹配负波潜伏期明显延长，提示可能有感觉记忆功能的损害。失匹配负波能比P300和MMSE更早和更敏感地发现患者的认知改变，具有重要的临床意义。通过研究PD患者与正常对照组在情感节律识别的临床实验中发现，悲伤情感所致的失匹配负波在PD患者中波幅降低，提示PD患者情感节律的早期预注意加工环节受损。

（九）功能检查

Liepelt等（2011）应用经颅声波图（transcranial sonography，TCS）对1204名尚未出现运动障碍老年人的黑质超声波产生过多性（hyperechogenicity，SN＋）进行了检测，发现黑质的超声波产生过多性是PD的敏感指标，其阳性检出率达81%～90%。SN＋的标准是，以黑质右侧和左侧的第90个百分位作为中线，超过1个点为1分，以此为SN＋的分类标准。研究发现SN＋受试者一级亲属PD患病率为21.9%，而SN－受试者一级亲属PD患病率仅为8.5%，两者还是有显著差异的。如果把男性和PD阳性家族史因素考虑在内，SN＋受试者PD患病率为11.5%，SN－受试者PD患病率为3.8%。

（十）诊断

对一个具有PD典型症状的患者来讲，诊断是不困难的。但能否确定早期PD患者是否有认知功能缺陷，则需要依靠神经心理学测定。MMSE低于26分表示认知功能全面下降，如果PD患者MMSE＜26分，CDR≥2分，加之在PD发作1年之后，即可考虑PDD。

需要引起临床医师重视的是有些症状和体征往往出现在PD运动障碍之前，包括抑郁、嗅觉和自主神经功能紊乱、快速眼动相睡眠期行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）和神经心理学改变，这些症状和体征被称为“运动前标记”（pre－motor markers），也被视为PD的危险因子。

1．CCMD－3帕金森病所致精神障碍的诊断标准

（1）符合脑变性病所致精神障碍的诊断标准。

（2）先有肌张力亢进、震颤、面具脸等PD表现，然后发生精神障碍，严重时导致痴呆。

（3）慢性进行性病程。

（4）排除抗PD治疗导致的认知损害和其他原发性脑部疾病所致精神障碍。

2．Emre PDD诊断标准（2007）

（1）必须同时具备两个核心特征：PD和痴呆。

（2）相关临床特征：有典型的4项认知功能损害中的2项：①注意力；②执行功能；③视觉结构能力；④自由回忆能力。

（3）PD后逐渐出现痴呆。

（4）神经系统检查无锥体束征。

（5）此类功能障碍不是由于其他神经系统疾病（如脑血管病）、系统性原因（如甲状腺功能减退）或者某种物质诱发引起。

（6）此类功能障碍不是由于谵妄或精神疾病引起，如躁狂症、抑郁症。

3．MDS－TF诊断标准

2007年由欧洲一些国家组成的运动障碍协会成立了一个以Emre为首的制定PDD诊断标准的特别工作组诊断，称为运动障碍协会特别工作组诊断标准（movement disorders society task force criteria，MDS－TF criteria），用于PDD的诊断，其与DSM－Ⅳ的一致性达83%以上。根据MDS－TF标准，4个认知项目中有2个损害可诊断PDD，此外包括4个认知功能的检查。

（1）注意力（倒数月份，临界值：漏数两个或两个以上月份，或倒数顺序错误，或在90秒钟内不能完成）。

（2）执行功能（词汇流畅性，临界值≤9个字）。

（3）延迟回忆（根据SCOPA－COG）第10条，临界值：0分，相当于正确词汇3或更少／每10个词）。

（4）视觉结构能力（拼装图片）（使用SCOPA－COG第9条，临界值≤1分）。

（5）肌张力增高。

（十一）鉴别诊断

1．运动障碍的鉴别

（1）脑炎后帕金森综合征：即昏睡性脑炎所致帕金森综合征，已近70年未见报道，因此该脑炎所致脑炎后帕金森综合征也随之消失。近年报道病毒性脑炎患者可有帕金森样症状，但本病有明显感染症状，可伴有脑神经麻痹、肢体瘫痪、抽搐、昏迷等神经系统损害的症状，脑脊液可有细胞数轻、中度增高，蛋白增高，糖减低等可与PD鉴别。病情缓解后其帕金森样症状随之缓解。

（2）肝豆状核变性：隐性遗传性疾病、约1／3有家族史，青少年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样脸、扭转痉挛等锥体外系症状，也有痴呆表现。其肝脏损害，角膜K－F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表现可与PD或PDD鉴别。

（3）特发性震颤：属显性遗传性疾病，表现为头、下颌、肢体不自主震颤，震颤频率可高可低，高频率者甚似甲状腺功能亢进；低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高，及姿势反射障碍，并于饮酒后消失、普萘洛尔治疗有效等可与原发性PD鉴别。

（4）进行性核上性麻痹：本病也多发于中老年，临床症状可有肌强直、震颤等锥体外系症状，也可出现认知障碍。但本病有突出的眼球凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累轻而较好地保持了肢体的灵活性、颈部伸肌张力增高致颈项过伸与PD颈项屈曲显然不同，均可与PD鉴别。

（5）Shy－Drager综合征：Shy－Drager综合征为一种较少见的、病因未明的进行性神经系统变性病，由于存在无明确病因和基础疾病的特发性直立性低血压，又称Shy－Drager直立性低血压综合征。多在50～60岁发病。早期表现有发作性晕厥，腹泻、便秘、腹痛或大便失禁、尿频、尿急、男性勃起功能障碍、瞳孔异常等症状。临床常有锥体外系症状，可与PD混淆，但因有突出的自主神经症状，如发作性晕厥、直立性低血压、性功能障碍、无汗等自主神经功能异常和运动功能障碍等，左旋多巴制剂治疗无效等，可与PD鉴别。

（6）药源性帕金森综合征：过量服用利血平、酚噻嗪和丁酰苯类抗精神病药物如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇等，以及传统抗抑郁药物均可引起锥体外系症状，因有明显的服药史并于停药后减轻可资鉴别。

2．痴呆的鉴别

PDD需与帕金森叠加综合征（PPS）鉴别。帕金森叠加综合征包括一组中枢神经系统变性疾病，其中较为多见的有多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、DLB和AD。这些疾病在临床上都可以表现为进行性运动功能障碍，如运动迟缓和肢体强直等症状，在疾病早期容易与PDD混淆。与原发PDD相比，帕金森叠加综合征除具有PD的临床特点、如肌张力增高、运动迟缓、震颤和步态障碍外，还存在其他系统功能的损害，如自主神经系统功能衰竭、小脑功能障碍、中轴张力增高和核上性眼球运动麻痹等。

（1）阿尔茨海默病或血管性痴呆：即使确定PD患者已伴有痴呆，还需要与AD或VaD相鉴别。需要注意的是，PD痴呆可能与AD或VaD同时存在。如果PD与AD或VaD同时存在，多半属疾病晚期，更重要的是对症处理。

（2）路易体痴呆：最近20年里，发现PDD患者出现的幻觉往往与路易体痴呆（DLB）相重叠，其中幻视是它们的一个主要症状。问题是这两个名称是否为同一种疾病或者是PD的两个变异类型，至今尚未肯定。但一般情况下，PDD的年龄显著低于DLB。

DLB早期的认知功能障碍往往较PDD症状明显，而PDD首先是有PD症状，然后再有认知缺陷。DLB的临床表现以波动性进行性痴呆、自发性锥体外系症状群、幻觉（幻视）、反复跌倒与晕厥和睡眠障碍为特征，其神经心理学特征是注意受损、额叶－皮层下任务受损和视空间技能受损。而PDD的临床特征是静止性震颤、齿轮样强直、姿势反射消失、曳行步态和痴呆。其神经心理学特征是精细运动速度受损、额叶－皮层下任务操作受损、执行功能受损、操作缓慢和记忆提取缺陷。McKeith（2007）提出了“1年准则”（1－year rule）作为鉴别PDD和DLB的时间标准，认为在PD症状发生后12个月以内出现痴呆者应考虑DLB，在PD症状发生后12个月以上出现痴呆者应考虑PDD。

3．精神症状的鉴别

（1）抑郁症：有些PD患者早期以抑郁为主要症状，这就需要与抑郁症鉴别，特别是严重抑郁症患者发生木僵或亚木僵状态时，运动迟缓、肌张力增高、唾液增多、皮脂及汗腺分泌增多都使临床医师更加难以区别是PD还是抑郁症。不过，抑郁性木僵现在已经很少见，即使出现抑郁性木僵，其肌张力增高不明显，而PD呈齿轮样或铅管样增高。此外，老年期抑郁症往往伴有焦虑症状，PD抑郁伴焦虑则较少见或程度较轻。此外，抑郁症患者的MMSE评分在正常值范围，而PD多半在正常值以下。

（2）精神分裂症：PD患者多出现幻视，有时伴随被害妄想，需与精神分裂症鉴别。精神分裂症存在的精神病性症状如思维被广播、嫉妒妄想、谈论有关患者的声音、读心症、被外来力量或宗教所控制，这些症状在PDD基本是见不到的。

（十二）预防与治疗

目前没有有效的措施能够预防PD的发生，各种药物治疗虽然能在一定时间内获得不同程度的好转，但皆不能阻止本病的自然进展。鼓励患者多进行体力活动、培养业余爱好、继续工作，以及早期进行康复训练可能对延缓痴呆的发生有积极作用。

1．PD运动症状的治疗：对于PD的治疗，用药应坚持“剂量滴定”“细水长流，不求全效”的原则。对于躯体症状，目前主要应用左旋多巴治疗。左旋多巴是多巴胺的代谢前体，可以通过血－脑屏障进入基底节后经脱羧而成多巴胺，起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。虽然震颤也常有减轻，但动作过缓与强直的改善最为显著。症状较轻的患者可以恢复接近正常的活动，而卧床不起的患者可以下地行动。与周围脱羧酶抑制剂卡比多巴合用，可降低左旋多巴的剂量，因为后者的降解代谢被阻滞，减少不良反应（恶心，心悸，面部潮红），使更多的左旋多巴能有效地进入脑部。目前有不同的卡比多巴／左旋多巴固定比例的剂型。

在使用左旋多巴治疗PD过程中，左旋多巴经多巴胺脱羧酶生成多巴胺后，在儿茶酚胺氧位甲基转移酶的作用下，经过甲基化生成3－氧甲基多巴胺，在此过程中提供甲基的S－腺苷蛋氨酸（adenosylmethionine，AdoMet）在甲基转移酶的作用下脱甲基而生成S－腺苷同型半胱氨酸，进一步脱腺苷生成同型半胱氨酸（Hcy）。因此，长期使用左旋多巴可能需要更多的S－腺苷蛋氨酸提供甲基而导致高Hcy，所以，PD出现的一系列精神症状和认知功能下降，也可能与长期使用左旋多巴有关。

（1）多巴类

1）左旋多巴（levodopa）：又名左多巴，化学名为3－羟基－L－酪氨酸。为抗震颤麻痹药。本品通过血－脑屏障进入脑组织，经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺而发挥作用。适用于PD及非药源性多巴胺，对中、轻度效果较好，重度或老年人较差。

左旋与右旋是指有机化合物的对映体对偏振光中分别使光向反时针或顺时针方向旋转。会令偏振光左旋或右旋的异构体被称为左旋体和右旋体。在有机化学中，通常用（＋）表示左旋，（－）表示右旋。如L－构型的左旋酒石酸，其全名可写作L（＋）－酒石酸。

左旋多巴口服后由小肠吸收。空腹服后峰值时间1～2小时，广泛分布于体内各组织，1%进入中枢转变成多巴胺而发挥作用，其余大部分均在脑外代谢脱羧成多巴胺，故起效缓慢。T1／2为1～3小时，如用外周多巴脱羧酶抑制剂，可减少左旋多巴的用量，使之进入脑内的量增多，并可减少外周多巴胺引起的不良反应。口服后80%于24小时内降解成多巴胺代谢物，主要为高香草酸及二羟苯乙酸，由肾脏排泄，有些代谢物可使尿变红色。原形排出体外约5%，可通过乳汁分泌。

开始0.25～0.5g口服，每日3～4次，每隔3～4天增加0.125～0.5g。维持量3～6g／d，分3～4次服，在剂量递增过程中如出现恶心等，应停止增量，待症状消失后再增。如与多巴脱羧酶抑制剂同用，剂量可降低50%。

不良反应较多，主要有恶心、呕吐、食欲不振及失眠、幻觉等不良反应。BDZs、苯妥英钠可拮抗本品的抗震颤麻痹作用，同时使用时应注意。甲基多巴、可乐宁可加重其直立性低血压的副作用。亦不能与吩噻嗪类和甲氧氯普胺同用。

单胺氧化酶抑制剂可在体内阻止DA的降解，增强其效应，但可导致心率加快及高血压危象，不宜与本品同用。在用本品前2周停用单胺氧化酶抑制剂，或停用本品2天后，使用单胺氧化酶抑制剂。

左旋多巴不宜与利血平和拟肾上腺素类药同用。利血平可降低本品的作用，拟肾上腺素类药可加重心血管的不良反应。普萘洛尔可加强本品疗效，也增强本品诱导刺激生长激素分泌作用。也不宜与维生素B6同用，因为维生素B6为DA脱羧酶辅基，可增加外周组织脱羧酶活性，大剂量应用可降低本品作用。但如果与脱羧酶抑制剂合用，则维生素B6可在脑内促进DA脱羧作用，增强左旋多巴的作用。

抗精神病药引起的锥体外系症状，不可用本品治疗，因两者有拮抗作用。左旋多巴与卡比多巴、马多巴、金刚烷胺、丙环定同用有协同作用，可减少用量及减轻不良反应。

由于本品的安全度很小，应严格掌握指征，详细询问病史并做检查。用药剂量根据患者的耐受而定，从小剂量开始，逐渐增加，直至毒性反应出现即减量维持。出现的毒性应及时处理。

2）美多巴（medopar）：为左旋多巴与脱羧酶抑制剂苄丝肼（盐酸盐）按4∶1的比例配制而成的复方制剂。成分由3－（3，4－二羟苯基）－L－丙氨酸和I－DL－丝氨酰－2－（2，3，4－三羟基苯甲基）联氨盐酸盐组成。每片美多巴（十字刻痕）含200mg左旋多巴和50mg羟苄丝肼（盐酸盐），所以只用片剂一种方式，便可根据需要有4种不同剂量的调整（1／4、1／2、3／4或1片）。

由于左旋多巴在脑外也能迅速脱羧成多巴胺，服用的左旋多巴大部分不能到达基底神经节，而外周产生的多巴胺往往引起不良反应，所以研究人员希望能阻止左旋多巴在脑外的脱羧作用，同时服用左旋多巴和外周脱羧酶抑制剂苄丝肼则能达此目的。美多巴这一比例在临床试验与治疗应用中证明是最佳比例，与单服大剂量左旋多巴的疗效相同时。美多巴水溶片尤其适用于吞咽困难以及早晚性运动失能或伴有“开”或“关”现象的患者。可用于治疗PD、PDD、症状性帕金森综合征（脑炎后、动脉硬化性或中毒性），但不包括药物引起的帕金森综合征。

66%～74%的左旋多巴和苄丝肼在小肠的上半部被吸收。在摄入美多巴后左旋多巴血浆浓度的峰值时间大约1小时，T1／2大约45分钟。左旋多巴和苄丝肼的组合使用可以补偿大脑中多巴胺的不足。在治疗剂量范围内，苄丝肼不能穿过“血－脑屏障”。大脑脱羧酶将左旋多巴转换成多巴胺，并接着转换成少量NE和较多的无活性代谢物。苄丝肼在肠黏膜和肝脏羟基化。左旋多巴和苄丝肼最终主要通过肾脏排出体外。

美多巴治疗应逐步进行。剂量应达到个体化并确定最佳疗效。美多巴水溶片应溶解于1／4杯水（25～50ml）中，片剂在数分钟内迅速而完全地弥散为乳白色溶液，由于该溶液会迅速沉淀，故服用前应搅拌。美多巴水溶片应在溶解后半小时后服用。由于摄食可影响吸收，因而服药时间应至少在餐前30分钟或餐后1小时。但某些患者发现与食物同时服用时耐受较好。

初始治疗：首次推荐量每次1／2片，每日3次。以后每周的日服量增加1／2片。直至达到适合该患者的治疗量为止。如患者定期就诊，增量可适当加快，即日剂量每周增加2次，每次增加美多巴1／2片，以便较快达到有效剂量。

有效剂量：有效剂量通常在每天2～4片之间，每日分3～4次服用，如果症状无明显改善，则用量应进一步增加，但速度应更缓慢。必要时每天给予4片以上美多巴片剂，但增加剂量应以月为间隔期，一般每日不超过5片。对于少数患者来说，应从1／4片到1／2片一直逐渐增加到相同的总日用量。

维持疗法：美多巴的日用量至少应分成3次服用，平均维持量是每天3次，每次1片美多巴。然而，由于症状的改善可能有波动，因此日剂量分配（就每一患者服用的剂量和服药的时间而言）视个别患者具体情况而定。如果患者在疗效上开始出现显著被动，这种状况通过服用美多巴1／4片常可得到显著改善。

剂量调整：原则上日用量不改变，可用1／4片美多巴部分或必要时全部取代原先的美多巴分配量，但要缩短间隔期：①原先服用的美多巴1／2片时，可以两次服用各1／4片来取代；②原先服用的美多巴1片，可以分4次服用各1／4片来取代。

换药方法：如果过去服用左旋多巴治疗的患者需要改用美多巴1片片剂，改变的方法如下，每天服用美多巴的片数相当于患者现时日服左旋多巴每片500mg的片剂或胶囊总数的一半减1／2片。例如，患者日服2g左旋多巴（每日4片500mg左旋多巴片剂或胶囊），那么其美多巴处方应该是每日2－1／2＝1＋1／2片。对所有患者来说，最少的首次剂量每日2次，每次1／2片。

禁止将美多巴与非选择性单胺氧化酶抑制药合用，但选择性单胺氧化酶B抑制药（如拉扎贝胺和司来吉兰）和选择性单胺氧化酶A抑制剂（如吗氯贝胺）除外。合用单胺氧化酶A与单胺氧化酶B抑制药相当于非选择性单胺氧化酶抑制药，因而不应与美多巴联合应用。美多巴禁用于内分泌、肾、肝功能代偿失调或疾病、精神病、闭角型青光眼、对左旋多巴、苄丝肼或赋型剂过敏、妊娠期以及25岁以下的PD患者的患者。

美多巴的不良反应较多，主要有厌食、恶心、呕吐及腹泻，这些发生于治疗初期。个别病例长期使用后出现抑郁、味觉丧失或改变。

最常见的药物过量症状是异常的不随意运动、意识模糊、失眠及罕见的恶心、呕吐或心律失常。药物过量的治疗包括紧急洗胃，监测呼吸和心脏功能。可能需要使用呼吸兴奋药和（或）抗心律失常药或适量的精神抑制药。

3）卡比多巴（carbidopa）：别名α－甲基多巴肼，化学名（S）－α－甲基－α－肼基－3，4－二羟基苯丙酸。卡比多巴为外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，但能抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，使循环中左旋多巴含量增高，由此增加进入中枢的左旋多巴含量，适用于各种原因引起的帕金森症。

卡比多巴与左旋多巴合用能降低左旋多巴的外周性心血管系统的不良反应，开始剂量卡比多巴10mg、左旋多巴100mg，每日4次；以后每隔3～7天每日增加卡比多巴40mg、左旋多巴400mg，直至每日量卡比多巴达200mg、左旋多巴达2g为限。多采用其复方制剂。如患者已先用左旋多巴，需停药8小时以上才能再合用两药。

单用时不良反应极少见，与左旋多巴合用时，可出现恶心、呕吐等。左旋多巴引起的不良反应如不随意运动、精神障碍等发生趋于较早。常可引起精神抑郁，面部、舌、上肢及手部的不自主运动。

妊娠期间避免使用卡比多巴和左旋多巴。不宜和金刚烷胺、苯托品、丙环定、苯海索合用。如果必须与左旋多巴合用，可加服B族维生素。精神病、青光眼患者禁用。

（2）麦角碱类多巴胺受体激动剂

1）硫丙麦角林（permax）：为半合成的麦角碱类多巴胺受体激动剂，对突触后多巴胺D2、D1受体均有直接刺激作用。

口服该药的生物利用率尚不太确切，血浆蛋白结合率90%，T1／2为15～42小时，有效作用时间4～6小时。主要排泄途径是经肾脏，5%随呼吸道排出。已经发现至少10种代谢产物，包括N－去丙基硫麦角林、硫氧麦角林、磺基硫丙麦角林等。在动物中，发现后两者为多巴胺的激动剂。动物实验表明它没有专一靶器官的毒性。单独使用治疗早期PD可取得较好的效果，对中、晚期PD患者大多主张与左旋多巴合用。服用培高利特的患者可以允许左旋多巴的日剂量减少5%～30%。

可用于长期应用左旋多巴疗效衰减的患者或出现“开关现象”、“剂末现象”的患者，亦可用于初期的患者。临床疗效对比研究的结果表明，其疗效优于溴隐亭、麦角乙脲，耐受性也较好，副作用稍轻微。本品对D2、D1受体的亲和力比阿扑吗啡及溴隐亭更强。

起始剂量为20～25μg／d，2天后如无不适可逐渐递增，每隔2日增量25～50μg／d，分3次服用。国人平均用量每日200μg～1mg，维持剂量500～750μg／d，加量应酌情慎重。国外用量最大为3mg／d。连续应用3月效果显著，无明显不良反应。

不良反应总发生率为1%，包括消化道症状：恶心、便秘、腹泻、消化不良；神经症状：如晕厥、嗜睡、失眠或运动障碍；其他少见情况：如肢体水肿、贫血、白细胞或血小板减少、肌痛、关节痛。

培高利特过量可引起呕吐、低血压、忧虑、幻觉、不自主运动和感觉异常、心悸、低血压和室性期前收缩等，其生命体征可正常。当按标准剂量用药36小时后可消失。

2）卡麦角林（carbergoline）：是最新合成的长效麦角碱类选择性D2受体激动剂，与左旋多巴制剂合用时可减少多巴的用量、减轻运动症状的波动和“关”期的肌张力障碍。

T1／2在60小时以上或更长，每日只需服药1次，平均剂量为2.8mg／d（2～6mg／d）。有研究结果表明卡麦角林比用左旋多巴的效果稍差。联合应用取得类似于单独应用左旋多巴的效果，但左旋多巴用量减少。

3）其他麦角类多巴胺受体激动剂：包括氢麦角碱（Hydergine）、特麦角脲（terguride）、美舒麦角（Mesulergine，8－alpha－aminoergoline）、麦角腈（lergotrie）、α－二氢麦角隐亭（Cripar，α－dihydroergokryptine mesylate）、麦角乙脲　（lisuride，dopergin）。Lieberman（1987）对溴隐亭、麦角腈、麦角乙脲、培高利特和美舒麦角5种多巴胺激动剂在278例PD患者中的应用进行评价。认为增加多巴胺激动剂使大多数PD患者病情得以改善，大部分患者的改善至少维持2年。不良反应有精神改变、运动障碍、直立性低血压和恶心、呕吐。当激动剂减量或终止后不良反应都是可逆的。作为一组激动剂总体效果类似，但某一患者常反映某个激动剂比其他的更好些。这类激动剂与左旋多巴联合应用，对尚未出现运动障碍或日间运动波动的早期PD患者效果更好。

（3）非麦角碱类多巴胺受体激动剂

主要是多巴胺D2受体激动剂，包括吡贝地尔、普拉克索、罗平尼洛、阿扑吗啡及N－丙基去甲阿扑啡等。

1）吡贝地尔（piribedil）：为非麦角类合成的多巴胺受体激动剂，对D2、D3受体有激动作用。在黑质纹状体直接刺激突触后D2受体，并刺激中脑、皮质和边缘系统和伏隔核的D3受体。胃肠吸收快，口服后峰值时间1小时，血药浓度下降呈双相，T1／2为1.7小时和6.9小时。主要代谢产物为单羟基和双羟基衍生物，其代谢产物的68%由尿中、25%由胆汁排泄。吡贝地尔24小时被排泄约50%，48小时全部被清除。其缓释剂可减轻血药浓度波动，单独应用或与左旋多巴制剂合用均可减轻PD的症状。原则上初始剂量为25mg／d，每周增加25mg，直至适宜剂量。对本剂过敏、循环性虚脱、急性心肌梗死者禁用。

2）普拉克索（pramipexole）：为新近合成的非麦角类多巴胺受体激动剂，化学名为2－氨基－4，5，6，7－四氢－6－丙基氨苯噻唑二盐酸盐，其受体亲和力排序依次为D3＞D2＞D4，对D3的亲和力是对D2的7倍。普拉克索多巴胺受体的作用不同于麦角类多巴胺能激动剂。其对D2受体家族有其充分的自然活性，呈现高度选择性，对多巴胺受体有更强的激动作用；对肾上腺素或5－HT能受体的作用很小。经临床研究证实，不但治疗PD具有较好的疗效，而且由于其对D3的活性作用，能改善PD的精神症状，可能为一种潜在的抗抑郁药物，单用或与经典抗抑郁药合用，对伴有抑郁的PD患者可能更好。单独使用或与左旋多巴联合应用，两者可减少左旋多巴的剂量和副作用；减轻患者的抑郁症状；对神经元可能有抗氧化保护作用。

口服后能快速完全地吸收，蛋白结合率低，约15%，绝对生物利用度达90%，T1／2为8～12小时。在组织分布广泛，约90%以原形经肾脏排出。男性清除率高出女性的30%，且随年龄增高而半衰期延长、清除率下降。因以原形由尿中排出，故与肾功能有关，肾功能不良者慎用，对肝功能影响不大。

剂量1.5～4.5mg／d，分3次口服，最高剂量6mg／d。主要不良反应包括幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。

3）罗平尼洛（ropinirole）：为新近合成的非麦角碱类D2受体激动剂。早期患者单独应用本品可明显减轻症状，并可推迟使用左旋多巴的时间；可与左旋多巴制剂合用，并可减少左旋多巴用量，尚可减轻或推迟由左旋多巴引起的运动障碍。常用量为4～10mg／d。本品的副作用很少，耐受良好。常见副作用有恶心、嗜睡、下肢水肿、腹痛、呕吐、消化不良和幻觉；在辅助治疗中，表现为运动障碍、恶心、幻觉和精神错乱。

3）阿扑吗啡（apomorphine）：阿扑吗啡为发现最早的多巴胺受体激动剂之一。其结构与多巴胺有类似之处，故也用于治疗PD。在1970年曾为了克服左旋多巴的副作用及疗效丧失的不良后果而被临床应用。然而，由于其副作用和给药的困难限制了它的使用。皮下注射阿扑吗啡与口服左旋多巴制剂合用，可加强左旋多巴的疗效，并减少左旋多巴引起的副作用，但用本品必须皮下注射，为其缺点之一。阿扑吗啡是治疗PD的广谱多巴胺激动剂，对D1、D2、D3受体均具有强烈的激动作用。故现今在欧洲多个国家仍用本品治疗晚期的PD。

皮下一次性注射或用简易泵作皮下连续滴注阿扑吗啡，均可改善PD的运动不能、肌强直及静止性震颤。本品皮下注射后10～25分钟即可起效，一次性疗效可持续20～60分钟，持续时间与剂量也有关。阿扑吗啡口服剂或肛栓剂疗效比皮下注射差。本品皮下注射最适用于：①解除严重的“关”期，以使患者迅速转为“开”期；②运动不能性危象（akinetic crisis）；③手术前后的治疗。

常见的副作用包括恶心、呕吐、张大口打哈欠或直立性低血压。在皮下注射阿扑吗啡前半小时，先口服外周D2受体拮抗剂多潘立酮每次50mg，以减轻副作用。精神方面的副作用比麦角碱类多巴胺激动剂少见。有运动波动的PD患者定期皮下注射阿扑吗啡引起有规律地阴茎勃起。与报道的其他多巴胺激动剂和左旋多巴引起的勃起现象，可能为同样的机制介导。应用阿扑吗啡的某些PD患者获得性功能改善，提示它在治疗阳痿方面可能有作用。

5）恩他卡朋（entacapone）：化学名称为：（E）－2－氰基－3－（3，4－二羟基－5－硝苯基）－N，N－二乙基－2－丙烯酰胺。本品是一种高选择性和强效的、可逆的、特异性的儿茶酚－O－甲基转移酶（COMT）抑制剂，它很少通过血－脑脊液屏障，主要作用于外周的儿茶酚－O－甲基转移酶。在已服卡比多巴、左旋多巴后服用本品，由于抑制了这些药物在外周的代谢，因而增加脑内左旋多巴、多巴胺和多巴胺代谢产物的水平，从而也可以显著减少（为了使纹状体多巴胺浓度提高所需的）左旋多巴的用量，以减少不良反应的发生。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16%，缩短“关”的时间达24%。临床作为左旋多巴辅助药用于治疗PD。

恩他卡朋口服后可迅速吸收，并达到血药峰值，T1／2约30分钟，生物利用度为25%～46%。本品不会影响左旋多巴的血药峰值和峰值时间，但是会延长左旋多巴的血浆消除半衰期。还会减少3－O－甲基多巴（3－OMD）的形成，使其血浓度降低。主要通过非肾途径排出。

成人口服200mg，每日3～4次，同时口服左旋多巴／苄丝肼。不可突然停用本品，必须缓慢减量停药。

常见的不良反应有腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多法、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、噩梦、跌倒、直立性低血压、眩晕和震颤。过量可引起惊厥和运动减弱。

对恩他卡朋过敏者、哺乳者，嗜铬细胞瘤或有横纹肌溶解史者、有抗精神病药恶性综合征病史者以及肝功能受损者禁用。正在接受其他通过儿茶酚－O－甲基转移酶代谢的药物（包括肾上腺素、阿扑吗啡、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、甲基多巴、NE和利米特罗）慎用或不用本品。本品可加重左旋多巴诱发的直立性低血压。本品还可能在胃肠道中与铁剂形成螯合物，两者必须使用至少应隔开3小时。

2．PD精神症状的处理

面对PD患者，精神科常遇到的是两个问题，一是左旋多巴剂量偏高引起的“异动症”；另一个是导致认知功能损害与精神障碍。

“异动症”是一种舞蹈样、手足徐动样或简单重复的不自主动作，常见于面部肌肉，颈、背和肢体亦可出现。严重者影响生活，因为这种不自主动作幅度可以很大，并可持续整个左旋多巴的起效期。异动症往往是药物剂量偏大的信号。如果只是轻度的不自主运动，减少药物后又使病情加重，则可以维持原治疗不变。如果异动症很明显，可以适当减少多巴胺类药物的量和应用多巴胺受体激动剂，必要时可用多巴胺受体阻滞剂如硫必利或氟哌啶醇。如果异动症严重，影响到了生活自理，经过药物的调整也不能解决，可以考虑行外科手术治疗。苍白球切开术对异动症的效果是很好的，但是对一个双侧症状都重的患者，双侧的手术要冒比较大的风险，无论是分期手术或同期手术，其发生吞咽或语言障碍的危险都是一样的。因此，手术治疗往往是最后无奈的选择，要慎重对待，尤其是对比较年轻的患者，更加要慎重。

PD伴发精神障碍往往使临床医师处于跋前疐后的境地，精神症状是PD本身伴随出现还是抗PD药物所致？不使用抗精神病药物即影响他人生活也危及个人安全，而使用抗精神病药物则有加重震颤麻痹症状。一般而言，PD出现的精神症状有两种原因，一种是抗PD药物治疗过程中出现的精神症状，以幻视、幻听和妄想多见；另一种是PD本身引起的精神症状，以抑郁多见。若精神症状与服药有关，撤药原则是“先撤后上”。撤药顺序为抗胆碱能药物、金刚烷胺、单胺氧化酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、儿茶酚－O－甲基转移酶抑制剂。如果精神症状仍未改善，可给予喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、利培酮、氯氮平和舒必利，其中以喹硫平、奥氮平和齐拉西酮的类帕金森症危险最小。如果有抑郁症状，可给予SSRIs，如米氮平、氟伏沙明、艾司西酞普兰、氟西汀等。

3．PDD的治疗

PDD的治疗可给予司来吉兰、卡巴拉汀、加兰他敏和多奈哌齐。另可给以维生素E及银杏叶制剂辅助治疗。

（1）单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰（selegiline）的化学名丙炔苯丙胺［（R）－N，α－二甲基－N－2－丙炔基苯乙胺盐酸盐］。为选择性单胺氧化酶B抑制剂，并部分抑制多巴胺的再摄取及突触前受体活性，这些作用促进脑内多巴胺的功能。与传统的非选择性单胺氧化酶抑制剂不同，本品不会增加酪胺类物质的高血压（芝士效应）反应。由于司来吉兰是一种抗氧化剂和神经保护剂，在欧洲也被用于治疗AD。这种抗震颤麻痹和改善认知功能的双重作用，更适合于PDD的治疗。

口服司来吉兰后迅速被胃肠道吸收，峰值时间30分钟，平均T1／2为1．6小时。其生物利用度低，仅平均10%的未变化的司来吉兰在血液内循环，但个体差异较大。司来吉兰为亲脂性，略带碱性，能迅速渗入各种组织，包括脑组织。司来吉兰在治疗剂量下，75%～85%与血浆蛋白结合。主要通过肝脏代谢为去甲司来吉兰、左旋甲基苯丙胺及左旋苯丙胺，这3种代谢产物在人体一次及多次用药后在血浆及尿液均可检测到。代谢产物主要通过尿液排泄，仅15%通过粪便排泄。

剂量5～15mg，每日1次口服，早饭顿服或早饭和午饭时服。由于本药不可逆地抑制单胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO－B），其临床作用时间不取决于本药的清除率，所以每日1次用药比较合适。单独服用适用治疗早期帕金森病或与左旋多巴或与左旋多巴／外周多巴脱羧酶抑制剂合用。两者开始剂量为早晨5mg。司来吉兰剂量可增至每天10mg（早晨1次服用或分2次服用）。若患者在合用左旋多巴制剂时显示类似左旋多巴的副作用，左旋多巴剂量应减低。

在早期PD治疗中，双盲临床验证显示，单用司来吉兰不加左旋多巴患者，比安慰剂组患者显著维持较长时间，而且单用组患者能维持高水平的工作能力。当加入左旋多巴后，本药能增加及延长左旋多巴的效果，所以可减少左旋多巴的剂量。与左旋多巴并用时，本药特别能减少PD的波动。

本药单独使用的耐受性较好。但同时服用本药及所有SSRIs，如与氟西汀同时服用有报告产生严重反应，例如共济失调、震颤、高热、高／低血压、惊厥、心悸、流汗、脸红、眩晕及激越、错乱及幻觉，甚至演变至谵妄及昏迷。由于氟西汀及其代谢产物的半衰期较长，氟西汀停药至少5周后才可开始服用本药。本药及其代谢产物半衰期短，停药2周后即可开始服用氟西汀。西酞普兰与司来吉兰无任何临床药效学或药动学的相互作用。本药及三环类抗抑郁药同用时要小心，有报告同时服用本药及三环类抗抑郁药可出现高／低血压、眩晕、出汗增加、震颤、抽搐、行为及精神改变甚至死亡。

司来吉兰属妊娠C类。对本品过敏，非多巴胺缺乏的锥体外系综合征禁用。禁止与哌替啶合用。胃及十二指肠溃疡、高血压、心律失常、精神病患者慎用。

（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）

1）多奈哌齐（donepzil）：化学名为2，3－双羟基－5，6双甲氧基－2［1－苯甲基－4－哌啶基］甲基－1H茚－1酮盐酸盐，是一种可逆性的AChE抑制剂，通过竞争和非竞争性混合机制抑制AChE对乙酰胆碱的水解，从而提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度，是一种长效的改善记忆功能药物。多奈哌齐可能还有其他作用机制，包括对神经肽的代谢、神经递质受体或钙离子通道的直接作用。多奈哌齐主要是抑制脑组织的AChE，对胸部横纹肌可能有一定作用，对心肌或平滑肌作用极小，因此不良反应比其他促认知药物要小。

多奈哌齐口服后被充分吸收，同时进食不影响其吸收。老年人血浆峰值时间（5.2±2.8）小时，青年人血浆峰值时间（3.4±1.5）小时，血浆蛋白结合率为96%。多次服用后，血浆内浓度增加4～7倍，15天内达到稳态水平。多奈哌齐主要由CYP2D6同工酶和CYP3A4同工酶代谢并与葡萄糖醛酸结合，以4种代谢产物随尿液排泄，T1／2为70小时，少量则以原形从尿液排出。

多奈哌齐适用于轻、中度PDD的治疗，起始剂量为2.5～5mg／d，每日1次，睡前口服，4～8周增至10mg／d，此为最大推荐剂量。一个疗程以14～30周为宜，一般在服药4周后MMSE和ADL评分即有明显改善。临床实验发现，在停药6周后，疗效降低。因此，一个疗程后间隔2周到1个月应继续下一个疗程。服药后出现严重失眠的患者可改为晨服。肾功能不全、轻中度肝功能不全患者不必调整剂量。

多奈哌齐主要不良反应有恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏等，通常是轻微和短暂的，无须停药，一般在1～2天内即可缓解。对多奈哌齐或哌啶类药物高度敏感的患者禁用；哮喘、阻塞性肺病、心脏疾病特别是病态窦房结综合征或严重心律失常的患者应慎用。本品能增加消化道溃疡的危险性。虽然多奈哌齐的主要作用是抑制AChE，提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度，但不能完全否定其外周的拟胆碱作用，因此可引起尿潴留、肠蠕动增加及惊厥，但PDD本身也可出现类似状况，应注意观察，认真分析。多奈哌齐与琥珀酰胆碱类肌肉松弛剂、抗胆碱能药物有拮抗作用，不宜合并使用。与呋塞米、华法林和地高辛等血浆蛋白结合率较高的药物有相互影响的作用。

2）卡巴拉汀（rivastigmine）：是第二代长效可逆性、非竞争性、选择性AChEI，曾用名利斯的明，又名重酒石酸卡巴拉汀，化学名N－乙基－N－甲基－氨基甲酸3－［（S）－1－（二甲氨基）乙基］苯酯，以重酒石酸卡巴拉汀的形式存在，适用于轻、中度AD。卡巴拉汀是一种氨基甲酸类药物。卡巴拉汀还通过延缓功能完整的胆碱能神经元中乙酰胆碱的降解，促进胆碱能神经元的传递。卡巴拉汀是对AChE和丁酰胆碱酯酶（BChE）均具有高亲和力的氨基甲酸酯类的胆碱酯酶抑制剂。在脑内，能同时抑制AChE和丁酰胆碱酯酶，延缓乙酰胆碱的降解，促进胆碱能神经元的传导；选择性地增强皮质和海马等部位乙酰胆碱的神经递质效应，提高以记忆为主的认知功能。

卡巴拉汀口服后能迅速完全吸收，峰值时间1小时，T1／2约1小时。卡巴拉汀通过与AChE结合形成共价复合物后使AChE暂时失去活性，由此药物的生物利用度是其服用剂量的1.5倍，而且生物利用度不随年龄的增加而变化。人体服用3mg卡巴拉汀1.5小时左右，脑脊液中AChE的活性下降近40%。卡巴拉汀在发挥最大抑制作用后，AChE需要9小时才能恢复到基础水平。卡巴拉汀与血浆蛋白结合率为40%左右，在AChE抑制剂中是比较低的。90%以代谢物通过肾脏排泄，1%以药物形式经粪便排泄，在体内几无蓄积。在脑脊液中，卡巴拉汀对AChE的抑制作用呈剂量依赖性，但最高剂量不超过12mg／d。卡巴拉汀在人体内不与CYP产生明显的相互作用，主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速代谢。因此，与由CYP代谢的其他药物间不存在明显的药物相互作用。但由于卡巴拉汀具有影响抗胆碱药物活性的药效学特点，所以不宜与其他拟胆碱药合用。

卡巴拉汀通常在服药后第12周起效，并维持至6个月的治疗结束时。AD患者服用6～12mg／d时，认知功能、日常生活能力均有改善。应用AD认知功能评定量表评估，患者的思维能力、定向力、测试训练、词汇记忆、语言能力和识字能力等都有明显的改善。但在PDD患者中尚无相关评定数据。

卡巴拉汀的剂型为胶囊，起始剂量是1.5mg，每日2次。如果能够耐受，在至少2周之后可以将剂量增加至3mg，每日2次；同样，可以逐渐加量至3～6mg，每日2次；最大剂量6mg，每日2次。肾功能或肝功能减退的患者通常不必调整剂量。

一般情况下，治疗中出现轻至中度的不良反应，不予处理即可自行消失，通常不引起任何实验室检查项目的异常，因此不需进行特殊监护。最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、食欲减退和消化不良等胃肠道反应，其发生率与剂量有关。其他不良反应还有头痛、眩晕、疲劳、虚弱等神经系统症状，激动、抑郁、失眠和精神错乱等精神症状，约有7%的患者可出现意外创伤。卡巴拉汀有拟胆碱能作用，病态窦房结综合征或严重心律失常的患者应慎用。

3）加兰他敏（galantamine）：为可逆性和竞争性的胆碱酯酶抑制剂，是从石蒜科属植物石蒜的鳞茎中提取的一种生物碱，目前在全球多个国家上市。加兰他敏最先是从雪花莲（snowdrop）的球茎中分离提取，因为提取物种稀少，提取费用昂贵，从而引发全球许多企业开始通过化学合成的方式来合成加兰他敏。人工合成的加兰他敏与氢溴酸盐结合的形式存在。

加兰他敏的作用与新斯的明相似，静脉注射本药后，可迅速逆转注射氢溴酸东莨菪碱所致的中枢抗胆碱作用，证明加兰他敏具有较强的中枢作用。该药的毒蕈碱样作用较弱，但维持时间较长。

加兰他敏不仅是选择性AChE抑制剂，同时还可能作为烟碱型乙酰胆碱（N－ACh）受体的一个配体，增加乙酰胆碱诱导的烟碱通路的开放，从而促进烟碱型乙酰胆碱的神经传递，因此也是烟碱变构位点的激动剂，因此产生与BDZs作用于γ－氨基丁酸受体后同样的效应。加兰他敏最初主要用于重症肌无力、小儿麻痹后遗症以及神经系统疾病或外伤所引起的感觉运动障碍，也用于替代新斯的明拮抗箭毒碱，或用于逆转东莨菪碱所致的中枢抗胆碱作用。20世纪90年代中期该药才开始用于治疗AD的临床疗效试验，证实对轻、中度AD有效。目前也用于PDD的记忆障碍治疗。

加兰他敏口服吸收迅速、完全，峰值时间45分钟，并可较快进入血－脑屏障，在体内的T1／2为5.7小时。部分经肝脏代谢，部分经肾脏代谢。在肝脏由细胞色素P450酶3A4同工酶（CYP3A4）和2D6同工酶（CYP2D6）代谢，红霉素、酮康唑是CYP3A4的中度抑制剂，帕罗西汀是强效CYP2D6抑制剂，都可使加兰他敏的生物利用度增加。加兰他敏能抑制血浆胆碱酯酶活性，使酯族局麻药在体内水解缓慢，易产生中毒现象，而合并使用酰胺类局麻药几乎无此反应。此外，还应避免与其他胆碱酯酶抑制剂合用，否则可引起过量中毒。加兰他敏与食物或牛奶同时服用，能减轻毒蕈碱样不良反应，但药效可降低，可能是食物使加兰他敏最大血药浓度降低、达峰时间延迟所致。

口服剂量从4mg，每日2次起，缓缓加到12mg，每日2次。肌内注射2.5～5mg，每日1次，共20～30次。

主要不良反应包括激越、睡眠障碍、易激惹、心动过缓、眩晕、出汗、流涎，以及恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲减退和消化不良等胃肠道反应。缓慢加量可减少胃肠道不适。偶尔有过敏反应。癫痫、心绞痛、心动过缓、支气管哮喘、严重肝肾功能损害患者应慎用。本药能加重舞蹈症、手足徐动症等运动功能亢进疾病的症状。阿托品能减轻本药过量时的不良反应。

（3）神经节苷脂（ganglioside）：是从神经节细胞分离的一种鞘糖脂，是细胞膜的重要组成成分。临床上使用的有单唾液酸四己神经节苷脂（monosialotetrahexosylganglioside）。在大鼠纹状体和中脑组织培养液中、小鼠成神经细胞瘤细胞中以及鸡胚背侧神经节细胞中加入神经节苷脂可促进神经的生长和分支形成。应用神经节苷脂后，伴有生物电活动的神经肌肉接头形成增加，极化现象减少，说明神经节苷脂能减少组织生物电兴奋性的丢失。神经节苷脂对脑血流动力学参数的改善和损伤后脑水肿的减轻有良好影响。神经节苷脂通过恢复细胞膜上的酶的活性减轻神经细胞水肿。动物实验显示神经节苷脂可改善PD所致的行为障碍。

一般使用方法：对帕金森病，首剂量500～1000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。

（4）经颅磁刺激：经颅磁刺激（TMS）技术是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，对PD及PDD都有不错的效果。

三、关于本案的分析与讨论

患者系中年男性，所出现的运动功能障碍基本符合帕金森综合征的表现，诊断帕金森病确凿无疑。而出现的精神症状应区别是帕金森病痴呆还是多巴胺激动剂所致。多巴胺激动剂引起的症状主要以幻觉、意识障碍、恐惧焦虑、行为异常和失眠多见。而帕金森病痴呆一般无意识障碍。但患者夜间睡到其他患者的床上，需要区别是定向障碍所致，还是记忆障碍所致、抑或是受幻觉妄想所支配。如果是定向障碍，那么说明有意识障碍，则可能是多巴胺激动剂引起的症状。如果是记忆障碍或幻觉妄想所引起的行为异常，则多半是帕金森病伴随的精神症状。患者称自己的床上有毛毛虫，才到其他患者床上睡觉，是因幻觉所致。加上思维内容比较贫乏，记忆、理解、注意和判断能力均有缺损，情感反应平淡，故考虑帕金森病痴呆。不过，停止使用多巴胺激动剂来判断以上两种原因，可能是目前最为有效的措施。

患者在服用多奈哌齐和喹硫平后症状有所改善，从治疗角度证实了患者为帕金森病痴呆。喹硫平属于非典型抗精神病药物，虽然锥体外系副作用相对较少，在脑器质性精神障碍使用的安全系数较高，但也应小剂量开始。一般起始剂量12.5～25mg，并根据病情以25mg／d的量每隔2～3天递增。一旦病情稳定应立即停止增量。老年患者服用喹硫平一般25～400mg／d即可控制精神症状，且不良反应率低（Tariot PN，2002；Ismall MS，2002）。如果超过400mg／d精神症状仍未缓解，则应更换其他非典型抗精神病药物，如氯氮平、奥氮平、利培酮等。或者合并丙戊酸盐，也可取得良好的效果。

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（环球医学编辑：余霞霞）