导语：免疫治疗不良反应比较容易累及的部位，除外呼吸、心脏、皮肤、内分泌系统外，消化系统也是其中之一。消化系统不良反应有何特点？该如何治疗？人民卫生出版社特别邀请到了北京协和医院呼吸与危重症科的王汉萍教授，就“应对免疫治疗不良反应 协和专家分享实战经验”这一话题展开系列讨论。本期为第4篇内容——应对消化系统irAE的要点总结。后续将推送第5、6、7、8篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。

消化系统也是免疫（治疗）不良反应比较容易累及的一个部位，最常见的是结肠炎，其次是肝炎，然后是胰腺（炎）。

结肠炎是大家最早碰到和认识的免疫（治疗）不良反应。最早在CTLA-4抑制剂研发的时候，就发现了很多肠炎（患者）。

现在（上市）的免疫检查点（抑制剂）主要包括三大类：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂。它们研发的顺序，就是上述所表述的顺序。

所以，我们接触到的第一个免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在（使用）CTLA-4抑制剂的时候，免疫性肠炎的发生率高达20%左右。但是，到了PD-1/PD-L1抑制剂的时候，结肠炎整体发生率在个位数，5%甚至3%以下。

为什么CTLA-4抑制剂肠炎发生率那么高？首先，免疫检查点有自己的特点；其次，有一种理论认为，CTLA-4/B7这一免疫检查点，一方面抑制肿瘤免疫，另一方面有维护肠道上皮稳定性的作用。所以，用了CTLA-4抑制剂之后，这一免疫检查点被阻断，相当于肠道的免疫被激活了，就特别容易引起肠炎。在早期认识不足的时候，甚至造成了一定的死亡率，因为它引起的肠炎往往是更加严重的三到四级肠炎。

那么，现在用得更多的免疫检查点（抑制剂）是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，结肠炎的发生率已大大降低。但是，依然有（一定）的发生率，而且一旦出现，往往更多是为三到四级。

对于结肠炎的病人，临床上最常见的主诉只有一个，就是腹泻拉肚子。此外，腹泻还有一个特点，就是水样泻，且经常在夜间腹泻。

所以，肠炎的病人容易脾气不好，因为三到四级的结肠炎患者经常夜里会腹泻十几次，基本一个晚上每半小时就要去一次厕所，休息不好；而白天的时候，为了治疗肠炎，还要禁食。所以我经常跟我的住院医师说，这些病人你要好好待他，因为他确实很痛苦，他夜里拉肚子，白天饿肚子，心情没有办法好。

所以说肠炎的病人最大的特点是腹泻，也可以合并腹痛，有的病人还可以合并便血，肠黏膜广泛炎症之后，会大量地便血，不过这种比较少见。偶尔有的病人也会合并发热，还有一些病人会有里急后重，有的病人会有腹部压痛，有的病人，症状甚至会往上出现上消化道的一些症状，也可以合并其他症状。

另外这种腹泻还有一个特点，就是水样泻，只拉水。我自己在临床上碰到过一个病人，他的腹泻就是典型的水样泻，每天二十多次。我问他拉不拉肚子，他告诉我不拉肚子，他还便秘，还没有大便，只拉水这句话是最后告诉我的。因为我当时觉得很奇怪，患者为什么20天之内体重降了10公斤，然后反复问反复问，他就说没拉肚子，最后终于说他只拉水。所以，这个拉水水样泻是免疫性肠炎腹泻的一个特点。

那么，对于这些病人，腹泻的次数也意味着肠道炎症的分级：比如到20次左右，就是四级；十几次，就是三级；4、5次，基本上是二级。具体的分级，各大指南上都有（描述）。

所以肠炎的临床症状主要是腹泻，临床根据腹泻的次数来决定它的分级。

但肠炎的病人，你临床上看到的症状是腹泻，而实际上肠道黏膜的炎症病变，可以从肛门直肠开始，一直往上走，走到乙状结肠，甚至回盲部小肠都可以受累。所以，实际上肠炎的范围有可能特别广泛。

那我们怎么去发现它呢？做个肠镜，你才能知道黏膜病变真正的情况是什么样的：是深溃疡是浅溃疡，是弥漫的还是局限的，是否容易穿孔，这些情况都能通过肠镜观察到。另外，（肠镜下）看到的炎症累及的黏膜面积，我们才能知道它真正的严重程度有多高。

肠镜还有一个意义是什么？结肠炎的治疗，也是主要用激素去治疗。大部分肠炎对激素反应也很好，基本上晚上一剂激素下去，第二天早上患者就会告诉你，昨天晚上只拉了5、6次，再下一天就告诉你昨天晚上只拉了3、4次，腹泻很快就会得到控制。然而，因为我们知道激素有副作用，所以一旦激素用上去后，我们看到昨天只拉了2次，就会快速地把激素进行减量。然后也许第二天（症状）就很快反复了。为什么会这样呢？因为你看到的是腹泻次数少了，但肠道黏膜的（修复）是需要一段时间的。所以，这就是为什么治疗前要做肠镜的原因，只有通过肠镜加上症状，才能综合判断肠炎的严重程度，后面在（用）激素的时候，才不会冒然给快速减下来。

另外，肠炎还有一点（需要注意），就是食物对它的刺激也很重要。所以重症的肠炎需要禁食水，至少是禁食，不能拿食物去刺激它。然后，在肠炎好转之后，应该尽快地去恢复饮食。否则长期旷置肠道的话，特别容易合并感染。

说到感染，结肠炎也很容易合并感染。我们在肠炎的治疗过程当中，看到非常多的巨细胞病毒的感染，就是因为整体肠道黏膜本身的屏障功能破坏了，再加上激素的作用，有的人甚至因为腹泻营养状态也很差。所以他们就特别容易合并感染。

所以如果在肠炎治疗过程中，比如说前面一周治下来，患者（腹泻）已经到每天一到两次，控制得非常好，就觉得胜利已经快达到了。第二周，突然又变成了3、4次、5、6次甚至10多次。这个时候，不能简单地把激素加回去就可以了，它往往是病情发生了变化。这个时候，CMV病毒（Cytomegalovirus，巨细胞病毒）感染的可能性很大。我前面（经历）过几个患者，疫情期间，不能随时做肠镜，这些病人因（腹泻）复发去查CMV，基本上阳性率达到80%以上。所以这个时候如果你光加大激素（剂量），是没有用的，得抗病毒。

所以，在肠炎这一块一定要注意，治疗过程中病情发生变化的时候，要重新再去考虑，是什么原因导致了腹泻的复发。同样是腹泻，可以有各种原因。最初的原因也许是免疫性肠炎，后面的腹泻也许就是病毒感染了。所以，一定要小心这一点。

第二个要说的消化道不良反应就是肝炎。肝炎的话，实际上大部分病人没什么症状，只是转氨酶指标有异常。偶尔有一些人有黄疸，你能看到他皮肤巩膜的黄染。当然，普通人有时也不会那么敏感，认为病人黄一点黑一点也没什么问题。但是，黄疸只是其中（一些患者的）一个表现，而最常见的是没有症状，或者只是说最近食欲不太好，看见油腻的想吐。就是这类症状，很不典型。

那怎么样去发现肝炎呢？就要靠筛查。所以，每周都要查肝功能。肝功能指标有异常，是诊断肝炎的一个依据。也就是说，（如果）没有其他症状，完全靠实验室指标来筛查。然后，根据指标升高的程度来进行分级。肝功能（指标）升高10倍以上，那就是四级肝炎。这些患者有可能临床上一点症状都没有，但已经要按最高级别去治疗了。所以，对于肝脏来讲，最最重要的就是做检查。

另外，肝炎要分成不同的类型。转氨酶升高的病人，往往激素治疗效果比较好，转归也相对比较好。如果是黄疸的病人，要特别警惕，刚开始激素量一定要给足。因为黄疸的病人，从文献报道也好，我们自己碰到过的病例也好，他的转归（不是很好）。有时可能错过了（用药）时机，激素效果就不好了。

一旦激素效果不好，有什么补救的办法吗？目前来讲，没有特别好的二线药物供选择。所以，对于肝炎的病人，一般就是用激素。如果再不好，把免疫球蛋白加上去；再不好，加上麦考酚酸酯。再往后，就没有更好的药物选择了。

所以对于免疫性肝炎，要常规监测，及时发现，及时加上治疗，才不会延误病情。肝炎患者大部分情况下不会危及生命，但是偶尔也会出现不良结局。另外如果肝功能一直不能恢复，其他抗肿瘤治疗无法进行，这种情况最终也会影响生存。

肝肠中间的胰腺也可发生胰腺炎。胰腺炎一部分可表现为胰酶升高。单纯胰酶升高者也需要严密观察，因为其发生多半跟免疫治疗相关。（另外）还会有表现为急性胰腺炎症状者，这种情况更需积极地进行治疗，治疗方案目前主要是按消化科的急性胰腺炎去治疗，再加上全身激素的使用。部分患者后期会出现慢性胰腺病变的表现，如出现胰腺囊肿，出现慢性胰腺炎的表现，甚至出现1型糖尿病，此时胰岛被炎症破坏了，患者需要终身补充胰岛素，是一个比较严重的不良反应。胰岛功能受损不像甲功受损那样补充甲状腺素片那么简单，患者的胰岛素补充控制较难，很容易出现酮症酸中毒，另外糖尿病的后续治疗也更复杂。所以，对胰腺也是需要监测，包括胰酶指标，包括临床症状，需警惕少见的1型糖尿病。因为这些患者往往是以昏迷起病，以酮症酸中毒起病，比较危险。

对于（免疫治疗）消化道不良反应，我们现在已经看到常见的是这些。但理论上来讲，全消化道都可以受累，所以也会有食管炎，也会有胃潴留，也会有小肠的炎症。

对于消化道不良反应的治疗，激素依然是首选，静脉激素疗效优于口服，在后续减量时可再过渡到口服激素。