47岁女性，1年多前因“肠梗阻”在外院行结肠镜检查时，出现肠破裂，急诊行“乙状结肠造瘘术”，术后病理检查示：中分化腺癌。后行“结肠造瘘口还纳＋子宫附件切除术”，术后病理检查提示转移性腺癌。7个月后又复发（肝、脾）。
 
 
基本情况
 
【病史摘要】
 
患者，女，47岁。因“乙状结肠癌综合治疗1年余”入院。患者于2009年7月因“肠梗阻”在外院行结肠镜检查时，出现肠破裂，急诊行“乙状结肠造瘘术”，术后病理检查示：中分化腺癌。术后行FOLFOX4（奥沙利铂130mg／m2iv d1＋亚叶酸钙200mg／m2iv d1～2＋氟尿嘧啶450mg／m2iv d1＋氟尿嘧啶600mg／m2civ22h，q2w）化疗共11周期，期间不良反应较轻，后复查CT提示子宫附件占位，并于2010年1月27日行“结肠造瘘口还纳＋子宫附件切除术”，术后病理检查提示转移性腺癌。术后继续行FOLFOX4化疗2周期，因胃肠道反应严重（具体不详），改行卡培他滨［2000～2500mg／（m2·d）分2次口服，每3周重复］化疗2周期，后定期复查无异常。2010年8月复查，发现CEA升高，行PET‐CT提示：肝右叶近膈顶，脾脏局灶性代谢异常，考虑转移。后于2010年11月6日开始行FOLFIRI（伊立替康180mg／m2iv d1＋亚叶酸钙400mg／m2iv d1＋氟尿嘧啶400mg／m2iv d1＋氟尿嘧啶600mg／m2civ46h，q2w）化疗6周期，过程顺利，不良反应轻，化疗后CEA逐渐下降。2011年2月19日为化疗再次入院。患者于2007年行双侧乳腺纤维瘤手术。否认食物及药物过敏史。预防接种史不详。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。起病以来，患者精神、睡眠可，胃纳可，小便无异常，大便如前述，体重未见明显减轻。
 
入院体检：体温36.9℃、脉搏80次／分、呼吸18次／分、血压120／76mmHg。身高159cm，体重53kg，体表面积1.50m2。KPS评分为70分，浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊未闻及异常，腹平软，未及肿块，无压痛及反跳痛，下腹可见明显手术瘢痕，愈合可，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。查血常规：白细胞计数4.59×109／L，中性粒细胞2.33×109／L，血红蛋白127.0g／L，血小板计数151×109／L。生化常规、大便和小便常规均未见异常。肿瘤标志物CEA 16﹒22ng／ml。上腹部CT增强：未见明显异常，建议定期复查。
 
患者此次入院查肿瘤标志物CEA提示较前有明显增高，不能排除肿瘤进展可能，但同时也可能与患者未能按时来院化疗有关，遂申请腹部CT检查，以了解肝脏病灶变化，帮助决定后续抗肿瘤治疗方案。上腹部CT增强：未见明显异常。提示FOLFIRI方案有效，遂决定继续原方案化疗，化疗期间给予托烷司琼、奥美拉唑等对症支持治疗，过程顺利，未出现严重不良反应。
 
【诊断】
 
乙状结肠中分化腺癌综合治疗后复发（肝、脾）。
 
【药物治疗】

续表

药学监护要点
 
该患者在治疗过程中先后出现了两次进展，共使用了3种化疗方案，分别为FOLFOX、卡培他滨单药和FOLFIRI。其中，初始治疗方案为FOLFOX，第一次进展发生在2010年1月，为子宫附件的转移，起初并未更改化疗药物，直至不能耐受才更换为卡培他滨单药；第二次在2010年8月，CEA明显升高，PET‐CT提示肝脏和脾脏的转移，再次更换化疗方案为FOLFIRI。
 
1﹒复发后结肠癌化疗方案选择
 
对于可以耐受化疗的晚期结肠癌患者，化疗方案有多种选择，主要包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、氟尿嘧啶／亚叶酸钙或卡培他滨单药和FOLFOXIRI。这些方案既可以用于初始治疗，也可以在第一次或第二次进展后使用，还可联合靶向药物：贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗进行治疗。虽然选用这些化疗方案时并没有具体的顺序界限，但NCCN指南仍给出了以下几点建议：①对标准方案治疗后病情进展的患者，不管是联合使用还是单药，反对应用卡培他滨、紫杉烷类、培美曲塞、舒尼替尼或索拉非尼等进行解救治疗。特别是卡培他滨单药治疗，已有临床试验证明，在结直肠患者对氟尿嘧啶耐药时，其单药治疗同样无效。②对于初始治疗采用FOLFOX或CapeOX方案化疗的患者，推荐使用FOLFIRI或伊立替康联合±分子靶向治疗。③对于初始治疗采用FOLFIRI方案化疗的患者，推荐使用FOLFOX、CapeOX、伊立替康＋分子靶向治疗或分子靶向单药治疗。④对于初始治疗仅采用了氟尿嘧啶／亚叶酸钙或卡培他滨单药治疗的患者，第一次进展后推荐使用FOL FOX、FOLFIRI、CapeOX、伊立替康单药或伊立替康＋奥沙利铂。⑤对于初始治疗采用FOLFOXIRI方案的患者，推荐使用伊立替康＋分子靶向药物或分子靶向单药治疗。针对上述建议，我们不难看出，进展后治疗方案的选择基本取决于初始的治疗方案，而本例患者初始治疗选择了FOLFOX方案，第一次进展后先是未能及时调整治疗方案，更换方案时，却选择了指南反对应用的卡培他滨单药，可以说第一次进展后的治疗并不规范，而第二次进展后选择了FOLFIRI方案是符合指南推荐的。
 
2﹒正确的给药方法
 
从本例的【药物治疗】中可看到，化疗时亚叶酸钙和伊立替康要求先于氟尿嘧啶给药。这是基于什么原因呢？我们知道，亚叶酸钙既可以作为叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂，又可作为氟尿嘧啶的增效剂。作为解毒剂时，亚叶酸钙后于甲氨蝶呤等给药，可以抵抗化疗药物对正常细胞造成的伤害；与此相反的是，当亚叶酸钙与氟尿嘧啶同用时，只有先于氟尿嘧啶给药，才能与氟尿嘧啶的代谢物、胸苷酸合成酶一起形成稳定的三联复合物，发挥更高效的抑制胸苷酸合成酶，提高氟尿嘧啶抗肿瘤活性的作用。
 
3﹒耐受性评估
 
该患者经过多周期化疗，期间还曾出现过严重的胃肠道反应，因此，对患者耐受性的评估是临床药师的监护重点。该患者KPS评分为70分，提示生活可以自理，但不能维持较重的工作或日常活动。同时，患者血常规和血生化未提示有特殊异常，体重和营养状况也尚可，且已经过6周期FOLFIRI方案化疗，未出现严重不良反应。因此，通过以上一系列的评估可以判断患者原则上符合化疗的标准。
 
4﹒不良反应监护
 
虽然患者经评估可耐受进一步化疗，但还是需在骨髓抑制、胃肠道反应等方面进行重点监测。且奥沙利铂和伊立替康长时间应用后，还有发生脂肪性肝炎或肝窦损伤的风险，结合患者有肝转移的情况，对肝功能的监护也应重视。另外，应用伊立替康的患者还会面临严重腹泻的风险，虽然该患者在既往的治疗中未有相关症状，但仍需警惕多次化疗后，化疗药物毒性累积导致的不良反应加重。
 
总结分析
 
结肠癌复发后伴有肝脏转移的患者，5年生存率一般不到10%。对这些患者来说，根据初始或进展前的治疗方案，总结既往的治疗经过，并结合患者的具体情况制订下一步的治疗计划尤为重要。
 
通过前文我们已经知道，该患者初始治疗选择了手术及术后的辅助化疗（FOLFOX4）方案，化疗11周期后，出现了子宫附件的转移，于是再行子宫切除术，术后分别以FOLFOX4方案及卡培他滨化疗2周期，随后肿瘤再次出现进展，表现为肿瘤标志物升高和PET‐CT提示肝脏转移，随之更改治疗方案为FOLFIRI，治疗6周期后，复查CEA有所升高，但腹部CT提示未见肝脏转移灶，经判断FOLFIRI有效，继续原方案化疗。
 
正如前面分析中提到的，对标准方案治疗后病情进展的患者，一方面应更改治疗方案，另一方面卡培他滨单药治疗对这种情况无效，而本例患者的前期治疗中恰恰选择了维持原方案和卡培他滨单药，这也导致了患者病情很快出现了进一步的进展。
 
本例患者的治疗过程充分提示，在治疗初期制订化疗方案时应考虑：①患者病情好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案；②发生特定毒性反应时的调整方案；③评价治疗方案应全面，包括疗效、安全性、给药方法和患者的个体情况等。临床药师在实际工作中应该结合以上原则，既要遵循一定的指南建议，又需根据患者具体情况进行灵活分析。
 
 
 
（环球医学编辑：丁好奇）