31岁已婚未育女性，月经紊乱19年，半年内4次子宫内膜病理，逐渐加重，根据患者病史及辅助检查，子宫内膜癌诊断基本明确。患者自发现子宫内膜病变后未规范治疗，经高效孕激素治疗内膜逆转后行辅助生育。
 
病历摘要
 
患者李××，女，31岁，因月经紊乱19年，发现子宫内膜癌变4个月于2013年11月30日来我院妇科内分泌门诊就诊。
 
现病史
 
患者19年前自12岁月经初潮始月经不规律，2~5天/60~180天，经量无改变，偶有轻度痛经，无伴其他不适，未就诊。2010～2012年期间多次因闭经就诊深圳A医院，B超检查提示子宫内膜厚度达2.6cm，双侧卵巢多囊样改变。医生多次建议诊刮未遵嘱，仅接受注射黄体酮催经治疗。2012年12月21日再次因闭经就诊该院，B超声提示子宫内膜增厚伴宫腔不规则暗区（子宫内膜厚约1.8cm，暗区范围1.7cm×0.4cm），双侧卵巢多囊样改变。行分段诊刮术，病理提示子宫内膜复杂性增生，不除外局灶性腺体有不典型增生可能；宫颈细胞未见异常。未继续诊治。2013年1月8日复诊，要求生育，给予氯米芬50mg，每日1次，共5天，病例记录未见排卵，未孕。2013年4月6日于香港B医院行子宫内膜活检术，术后病理诊断提示子宫内膜复杂性增生。交待病情后予以口服甲羟孕酮片30mg，每日1次，口服，共21天，共用3个月。于2013年7月8日再次诊刮病理：早期子宫内膜腺癌。10天后于深圳C医院行“宫腔镜检查+分段诊刮术”，病理提示子宫内膜复杂性增生，建议重取活检，排除非典型增生或早期子宫内膜癌；宫颈细胞未见异常。后患者将3次病理切片送至广州D医院会诊：第2次诊刮病理提示子宫内膜腺癌，Ⅰ级。病理免疫组化结果提示腺体ER 95%，PR 85%；间质细胞ER 50%，PR 50%；Ki-67约5%阳性，提示对孕激素敏感。之后广州D医院住院完善盆腔MRI及全身PET-CT检查，肿瘤相关抗原提示人附睾蛋白（HE4）37.50pmol/L，AFP、CEA、CA125、SCC、CA15~3、CA19~9均正常范围，考虑“子宫内膜腺癌Ⅰa，Ⅰ级”，建议手术治疗，患者拒绝手术，要求保留生育功能，于2013年8月12日就诊广州D医院，给予甲地孕酮160mg，每日2次，口服，共30天，第2个月起，甲地孕酮160mg，每日1次，口服，共60天。2013年11月复查宫腔镜及诊刮，病理结果提示子宫内膜蜕膜样改变，局部有中度不典型增生。患者要求生育，转至我院就诊。起病以来，无腹痛、发热，无恶心、呕吐等不适，精神、饮食、睡眠可，二便正常，体重无明显改变。
 
既往史：否认高血压、糖尿病、甲状腺疾病等慢性疾病史。否认手术外伤史。
 
月经婚育史：12岁初潮，月经2~5天/60~180天，经量少，有轻度痛经。29岁结婚，未避孕未孕1年，G0P0A0。
 
体格检查
 
体温36.8℃，脉搏70次/分，血压110/72mmHg，身高161cm，体重51kg，BMI 19.6kg/m²。女性外观，体毛分布正常。妇科检查无异常发现。
 
辅助检查
 
1.胰岛素（0h，2h）27.59mU/ml，204.13mU/ml。血糖（0h，2h）4.55，7.29mmol/L。
2.肝肾功能、血脂正常。
3.妇科B超提示子宫内膜厚6 mm，回声均匀，未见异常血流信号，内膜基底层完整，双侧卵巢呈多囊样改变。
 
门诊诊断
 
1.子宫内膜腺癌Ⅰa期，Ⅰ级。
2.多囊卵巢综合征。
3.胰岛素抵抗。
4.原发性不孕。
 
诊治经过
 
1.签署子宫内膜癌保守治疗知情同意书，甲地孕酮160mg，每日1次，口服、二甲双胍0.5g，每日3次，口服，连续用药3个月。
 
2.每月监测肝肾功能和B超，正常。
 
3.2014年2月21日我中心门诊行“宫腔镜检查+宫腔内赘生物摘除+诊刮术”。术中见子宫内膜色白，增厚，子宫腔后壁及左右侧壁均可见不规则形态赘生物，最大为2mm×3mm，表面色暗，可见血管增生，宫腔呈正常形态，宫底部呈三角形，可见双侧输卵管开口。术后病理诊断提示子宫腔赘生物，子宫内膜息肉形成，腺体呈高孕激素反应符合治疗后改变。“子宫诊刮物”子宫内膜组织呈高孕激素反应性改变，未见腺体非典型增生。深圳市C医院病理科会诊意见同我院。
 
4.2014年4月开始在广州D医院行试管婴儿准备并顺利进入周期，2014年6月8日取卵10个，内膜10mm，A型，胚胎移植2次但未妊娠。
 
问题与思考
 
（一）该病例的特点和治疗思路
 
该病例有如下特点：31岁已婚未育女性，月经紊乱19年；半年内4次子宫内膜病理，逐渐加重，根据患者病史及辅助检查，子宫内膜癌诊断基本明确；患者自发现子宫内膜病变后未规范治疗；经高效孕激素治疗内膜逆转后行辅助生育。因患者有强烈生育要求，需全面检查评估分期，考虑患者依从性差，确定期别后在充分告知患者风险情况下予以孕激素治疗，内膜逆转后不建议自然受孕，宜积极行辅助生育治疗，完成生育后仍应立即手术治疗。
 
（二）诊治过程中得与失
 
该患者疾病诊治过程中带给我们诸多思考：
 
1.该患者自月经初潮即出现月经紊乱，病史长，早期未规范治疗，主要原因为患者依从性差，但妇科医生应充分告知患者疾病进展规律，使其得到较好的配合，如患者仍拒绝规范治疗，亦应行高危因素评估及病因学去除治疗，如调整月经周期、改善患者代谢紊乱等情况，以减缓子宫内膜病变进展速度。
 
2.该患者仅半年时间子宫内膜由复杂性增生进展为子宫内膜癌，进展极快，不排除当时内膜取样不全面漏诊的可能性，故对于怀疑子宫内膜病变的病例建议尽可能宫腔镜下子宫内膜取样。
 
3.该患者存在胰岛素抵抗代谢异常，需警惕使用大剂量甲地孕酮是否会进一步加重代谢障碍？
 
4.该患者经孕激素治疗内膜逆转后行辅助生育处理得当，这类患者应尽快完成生育后建议手术治疗。
 
（三）子宫内膜癌的高危因素有哪些？
 
由于很多子宫内膜癌是由子宫内膜增生逐渐演变而来，所以子宫内膜癌与子宫内膜增生疾病一样，其发生与多种可识别的高危因素相关，包括：①长期的雌激素刺激；②肥胖、高血压、糖尿病（子宫内膜癌综合征）；③初潮早、绝经迟、不孕不育及月经失调等；④遗传因素；⑤长期服用他莫昔芬；⑥围绝经期雌激素替代治疗等，临床上一定要重视筛查这些高危因素。此例患者患有多囊卵巢综合征，长期稀发排卵或者不排卵导致子宫内膜长期在雌激素刺激而无孕激素转化发生增生性改变甚至癌变。
 
（四）早期子宫内膜癌保留生育功能的适应证
 
研究表明，子宫内膜癌发病年龄愈趋年轻化，小于40岁者占2.1%~14.4%。子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，抗雌激素药物治疗可以尝试保留生育机能，临床上越来越多患者希望通过内分泌治疗保留卵巢内分泌功能或生育功能。根据2016年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的子宫肿瘤临床实践指南，保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌，子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫肉瘤不能保留生育功能。符合下列所有条件才能保留生育功能：
 
1.分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。
2.磁共振（MRI）检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。
3.影像学检查未发现可疑的转移病灶。
4.无药物治疗或妊娠的禁忌证。
5.经充分咨询了解保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式。患者在治疗前需咨询生育专家。
6.对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。
7.可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统。
8.治疗期间每3~6个月分段诊刮或取子宫内膜活检，若子宫内膜癌持续存在6~9个月，则行全子宫+双附件切除+手术分期；若6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕，孕前持续每3~6个月进行内膜取样检查，若患者暂无生育计划，予孕激素维持治疗及定期监测。
9.完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期。
 
（五）二甲双胍与子宫内膜癌
 
很多研究表明，二甲双胍具有潜在的降低恶性肿瘤理论的发生率和降低肿瘤死亡率的作用。同时，体外研究表明二甲双胍可以通过多种信号途径转化子宫内膜癌细胞，并改善子宫内膜细胞对孕激素治疗的反应性。Seebacher V对465例子宫内膜癌患者进行回顾性分析，发现87例（18.7%）患者合并有糖尿病，其中46例（52.8%）使用过二甲双胍，虽然对整体患者分析二甲双胍未能改善存活率，但是对于体重过重的患者，使用二甲双胍可以提高存活率，而没有使用二甲双胍的糖尿病患者的死亡风险增加2.3倍。简而言之，二甲双胍可以改善体重指数（body mass index，BMI）过重患者的存活率。最近的一项Meta分析囊括了11项研究，比较了使用二甲双胍与否对子宫内膜癌发生率及存活率的影响，结果发现二甲双胍可以将糖尿病患者的子宫内膜癌的发病率降低13%，同时能显著提高子宫内膜癌患者的生存率。我们中心强调对于子宫内膜增生和子宫内膜癌病例常规行胰岛素抵抗试验的检查，对合并胰岛素抵抗的患者加用二甲双胍治疗。
 
总结与指导
 
1.对于临床怀疑子宫内膜癌的病例，建议尽量宫腔镜下全面分段诊刮取样获得组织学病理确诊。
 
2.早期子宫内膜腺癌保留生育功能是可行的，严格掌握适应证，需要生殖内分泌、妇科肿瘤、遗传咨询等多学科合作，签署内分泌保守治疗的知情同意书，强调严密随访的必要性，一旦完成生育建议手术治疗。
 
3.子宫内膜癌的发生与多种可识别的高危因素相关，要积极治疗基础疾病。
 
 
（环球医学编辑：常路）