糖尿病和高血压都是痴呆和卒中的风险因素，如果同时患有这两种疾病，无疑是雪上加霜。除了充分控制血压外，降压药的选择可也可能另有玄机。2021年7月，中国台湾学者发表在《PLoS Med》的一项基于人群的队列研究提示，降压药替米沙坦或更具认知和血管保护作用。
 
糖尿病合并高血压痴呆卒中高危 替米沙坦或更保护认知和血管
 
高血压是卒中和痴呆的主要风险因素。卒中会导致脑损伤并导致认知障碍。此外，长期高血压可引起血脑屏障（BBB）改变、血管重塑和局部脑血流减少，除卒中外，还可导致认知障碍。
 
2型糖尿病患者患痴呆症的风险也较高，可能是因血管改变、糖代谢改变，胰岛素信号可能导致神经退行性变。
 
伴有高血压的2型糖尿病患者，无疑是雪上加霜，动脉粥样硬化、动脉重塑、血管炎症和内皮功能障碍的进展更为快速。据报道，2型糖尿病合并高血压患者更易患卒中和痴呆。因此，控制血压是这些患者的一个重要问题。
 
已经证明，高血压患者充分控制血压可以降低痴呆症风险。对于高血压患者，除了用药控制血压外，不同种类的降压药预防卒中和痴呆作用是否不同，也是一个重要的问题。美国糖尿病协会糖尿病患者心血管疾病管理指南，推荐2型糖尿病患者用血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）或血管紧张素受体阻滞剂（ACEI）控制血压，以保护肾功能。
 
此外，降压药除降压作之外，还对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、胰岛素抵抗（IR）和炎症有影响。ARB具有RAAS调节作用，可能对认知功能具有多效性保护作用。IR可能加速动脉粥样硬化，导致内皮功能障碍，并损害脑血管储备。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）介导维持全身胰岛素敏感性。一项系统评价表明，PPAR-γ激动剂可提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，从而降低复发性卒中和心血管死亡率。既往研究也证明。PPAR-γ激动剂对痴呆有保护作用。在ARB中，替米沙坦是临床剂量下唯一具有PPAR-γ调节活性的药物，因此可能改善IR。然而，与其他ARB相比，替米沙坦是否与2型糖尿病合并高血压患者临床认知和血管预后更好相关，尚不清楚。
 
最新研究：替米沙坦或比其他ARBs更能降低痴呆和卒中风险
 
发表在《PLoS Med》的该研究，在东亚的2型糖尿病合并高血压患者中，比较替米沙坦与其他ARB的长期疗效。
 
从台湾省健康保险研究数据库中识别出1997年～2013年确诊的2166944名2型糖尿病患者。纳入使用ARBs的高血压患者，排除有卒中、创伤性脑损伤或具有痴呆病史的患者。
 
最终，65511名符合条件的患者被分为2组：替米沙坦组和非替米沙坦ARB组。倾向评分匹配（1:4）用于平衡基线特征和药物的分布。
 
主要结局为痴呆的确诊。次要结局包括确诊阿尔茨海默病、症状性缺血性卒中、任何缺血性卒中和全因死亡。使用Cox比例风险模型比较组间风险。
 
替米沙坦和非替米沙坦ARB组分别纳入了2280名和9120名患者。
 
替米沙坦组患者确诊痴呆的风险较低（替米沙坦vs非替米沙坦ARBs：2.19% vs 3.20%；HR，0.72；95%CI，0.53～0.97；p=0.030）。将缺血性卒中险（亚分布HR，0.70；95%CI，0.51～0.95；p=0.022）和全因死亡率作为竞争风险（亚分布HR，0.71；95%CI，0.53～0.97；p=0.029），他们的痴呆确诊风险也较低。
 
此外，长期随访期间，替米沙坦组患任何缺血性卒中的风险较低（6.84% vs 8.57%；HR，0.79；95%CI，0.67～0.94；p=0.008）。
 
研究局限性包括因适应症引起的潜在残余混杂、观察性研究解释因果效应以及使用诊断和药物代码代表真实临床数据造成的偏倚。
 
总之，该研究表明，在东亚人群中，高血压合并2型糖尿病患者使用替米沙坦，可能与痴呆和任何缺血性卒中事件风险降低相关。
 
替米沙坦的PPAR-γ调节作用不及吡格列酮 但或已足够
 
该项全省队列研究表明，与其他ARBs相比，在调整缺血性卒中发生率或全因死亡率作为竞争因素后，2型糖尿病合并高血压患者长期使用替米沙坦可能与痴呆风险降低相关，也与缺血性卒中事件减少相关。
 
研究显示，中老年人高血压与认知能力下降相关。既往一项研究还表明，血压和认知功能之间存在U型相关性。该研究纳入患者的平均年龄比既往一些研究中更为年轻，这突出了中年人控制血压对认知能力具有明显获益。
 
在亚组分析中，不同年龄组之间没有显著的交互作用。在该研究中，65岁或以上患者人数较少，可能是导致这一结果的原因之一，这限制了将该结果外推至更大年龄人群。
 
关于不同类型降压药对认知功能的保护作用，迄今为止，降压药物选择及其与痴呆发生的相关性，仍存在争议。最近的荟萃分析没有确定某一类特定降压药降低痴呆风险比其他药物更有效。然而，这些研究没有对不同ARBs之间进行比较评估。
 
此外，ARB使用者数量较少，并且研究对象对降压治疗的依从性无法确定。此外，与该研究相比，其他研究纳入的患者年龄更大，心血管疾病发生率更高。这些因素可能导致死亡风险较高，这是研究结果的主要竞争风险。既往研究集中在普通人群，而非针对2型糖尿病患者。高血压治疗对2型糖尿病患者痴呆发生风险的影响，值得进一步研究。该研究表明，2型糖尿病患者使用替米沙坦与痴呆诊断率较低存在相关性。这可以指导进一步的临床试验来验证该发现。
 
替米沙坦是临床剂量下唯一具有PPAR-γ调节作用的ARB。已经证明PPAR-γ可影响β样淀粉蛋白毒性，改善线粒体功能障碍，减少炎症。已经证明吡格列酮对卒中和痴呆发生具有保护作用。与吡格列酮相比，替米沙坦的PPAR-γ调节作用较弱；然而，已被证明足以改善IR。在本研究中，两个研究组的阿尔茨海默病诊断频率相似，亚组分析显示，同时使用吡格列酮未有更强保护作用。然而，新诊断为阿尔茨海默病或联合使用替米沙坦和吡格列酮的患者数量，可能不足以证明临床疗效。
 
替米沙坦可增加脂联素的分泌，脂联素水平升高可能与胰岛素敏感性增加、抗炎、抗动脉粥样硬化和抗血栓形成作用相关。替米沙坦还可以通过原肌球蛋白相关激酶B和海马脑源性神经营养因子上调，来防止认知能力下降。
 
总之，目前研究表明，在东亚的高血压合并2型糖尿病患者中，替米沙坦可能降低痴呆和任何缺血性卒中事件风险的风险。
 
 
（选题审校：门鹏  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）