3岁女童，因双乳房增大8个月就诊，无补品及其他特殊饮食史，经检查排除其他器质性疾病等引起的可能因素后，确诊为特发性中枢性性早熟，如何用药？
 
 
病历摘要
 
患儿李××，女，出生于2008年5月15日，因双乳房增大8个月于2011年5月7日来我院门诊就诊。
 
现病史
 
患儿G2P1足月顺产，自2岁半后开始双侧乳房增大，伴生长速度略增快，无其他不适。每天喝奶粉300ml左右，无其他补品等其他特殊饮食史。因乳房增大已自行停奶粉1个月。
 
个人史、既往史无特殊。
 
家族史：父亲身高165cm，母亲身高153cm，初潮年龄11岁。
 
体格检查
 
精神反应好，全身皮肤无皮疹、出血点、色素沉着、牛奶咖啡斑，无痤疮、多毛。浅表淋巴结未触及肿大。口唇红润，咽无充血，扁桃体未见肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及。四肢活动自如，肌力、肌张力正常对称。神经系统查体未见明显异常。
 
专科查体：身高96.2cm，体重14.8kg，BMI 16.0kg/m²，面容无特殊，皮肤无油腻、痤疮及多毛，无牛奶咖啡斑，双侧腋毛发育A1期，双侧乳房B2期，乳晕无着色，正常女性外阴，阴毛PH1期，无阴蒂肥大，外阴无分泌物，小阴唇无水肿及色素沉着。
 
辅助检查
 
1.2011年8月11日我院盆腔超声：宫体大小2.4cm×1.3cm×1.1cm，左侧卵巢大小：2.3cm×1.1cm，右侧卵巢大小：2.0cm×1.0cm，双侧卵巢内未显示明显增大卵泡回声，未显示实质占位性回声。
2.骨龄（bone age，BA）：5岁。
3.2011年9月14日垂体平扫+增强（MRI）：垂体高6mm，未见明显异常。
4.血尿和大便常规、甲状腺功能五项，肝肾功均正常，心电图正常。
5.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：

 
图1
 
门诊诊断
 
特发性中枢性性早熟（idiopathic Central precocious puberty，ICPP）。
 
诊治经过
 
2011年5月7日以“双乳增大8个月”为主诉收入我院，经过GnRH激发试验，骨龄测定及盆腔B超等一系列检查后，确诊为中枢性性早熟。确诊时身高96.2cm，体重14.8kg，骨龄5.6岁。同年8月开始间断服用中成药“知柏地黄丸”，半年复查骨龄6.8岁，在半年中骨龄增长1岁多，因骨龄控制不好于2012年2月停用，开始用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）醋酸亮丙瑞林，用量最初为每次120mg/kg，28天1次。半年后调整药物剂量为每次100mg/kg，在治疗中定期每半年复查BA，盆腔B超及GnRH激发试验。持续治疗至2017年2月8日时，身高131.8cm，体重34kg，双侧乳房B2期，骨龄大约10.2岁。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路
 
病例特点如下：患儿3岁就出现第二性征发育，伴生长增快，无补品及其他特殊饮食史，经检查排除其他器质性疾病等引起的可能因素后，确诊为特发性中枢性性早熟，因家长对使用GnRHa有顾虑，曾给予中成药治疗期望延缓性发育的进程，但因口服治疗骨龄控制效果欠佳，改用GnRHa治疗，5年治疗后骨龄增长速度减缓，性征发育得到较好的控制。
 
（二）GnRHa治疗的机制
 
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是国际上治疗中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）的标准药物，并已经被证明能有效抑制下丘脑-性腺轴的活动、抑制性激素分泌、减缓骨龄（BA）进展、改善成年身高，用于治疗CPP儿童有近40的历史，GnRHa是CPP的标准治疗药物，在儿童中的运用较为普遍。它通过使促性腺激素释放激素（GnRH）受体的降调节，最大程度地降低、消除垂体分泌黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的细胞对其敏感性，使LH分泌受抑，而达到使患儿的青春发育在治疗期间被抑制的目标。GnRHa是天然GnRH十肽的化学合成类似物，因天然GnRH中第6位和第10位氨基酸被人工替代而致耐降解酶能力增加、半衰期延长、与垂体GnRH受体的亲和力也显著增加。每日使用（注射和缓释方式）使其能在垂体水平抑制促性腺激素的分泌和释放，从而抑制性激素分泌。
 
GnRHa的应用曾被认为是中枢性性早熟治疗的重大革命。该药物剂型有快速作用型和缓释型。快速作用型包括鼻喷剂和皮下注射剂；缓释型有1个月、3个月、12个月三种剂型，有肌肉注射、皮下注射及皮下埋植等多种剂型。各种剂型均有效，药物的选择取决于患者、医师及市场的提供情况。其中缓释型由于注射次数少、依从性好，近20年来普遍应用于CPP的治疗。
 
研究表明，如以抑制促性腺激素至青春前期水平为治疗目标，那么GnRHa肌肉或皮下注射3.75mg，每28天注射1次，能得到较满意的疗效。
 
（三）GnRHa治疗的安全性
 
目前认为GnRHa是安全的。①GnRHa并不会导致体质量增加；②停药后下丘脑-性腺轴功能完全恢复，月经在停药后2~24个月出现，其中治疗前已出现初潮者停药后再出现月经的时间要短于初潮未现者；③GnRHa治疗中骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）减少或不变，但接受治疗的女童追踪至成年时，其BMD在正常范围。共识认为，GnRHa不增加多囊卵巢综合征的发生，也不损害女童的性腺功能，但由于临床资料有限，需要对患者的生殖能力、卵巢功能储备的远期资料进行追踪；长期的GnRHa治疗似乎不引起或加重肥胖，但在身体组成成分方面及脂肪分布方面需要追踪。
 
总结与指导
 
性早熟是儿科内分泌系统常见的疾病，是女童8岁前或男童9岁前出现第二性征发育。根据下丘脑-垂体-性腺轴的发动与否，分为促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟（gonadotropin independent precocious puberty，GIPP）/中枢性性早熟（CPP）和非GnRH依赖性性早熟/外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）两大类。性早熟的治疗目的包括临床和心理的多个方面，其中最受关注的是由于性激素的过早作用而导致成年身高的损失（儿童期过多生长、成年矮身材）、女童对月经来潮的不适应以及精神心理问题等。快速进展型CPP最突出的不良后果是成年身高的减损。缓释型促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是CPP的标准治疗药物，其改善成年身高的疗效肯定。本例患儿发病年龄小，经GnRHa治疗，骨龄和性征得到较好的控制，但基于患儿治疗疗程较长，现在已接近5年，预计还要用药1年左右，尚需要长期随访和追踪。
 
（环球医学编辑：常路）