导语：耐药几乎是所有治疗的宿命，免疫治疗也未能逃脱。肺癌进展报告5周年之际，人民卫生出版社特别邀请到了北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任王子平教授，就“肺癌免疫治疗五大焦点问题 专家独家梳理新进展”这一话题展开系列讨论。本期为第5篇内容——哪些方案可应对免疫治疗耐药的挑战？到此，本话题全部结束。

免疫治疗极大地提高了肺癌的疗效和长期生存，但是免疫治疗耐药以后（的治疗）也是目前研究的热点之一，特别是针对晚期非小细胞肺癌，对于免疫检查点抑制剂耐药以后的生存获益，非化疗方案的研究。

基于目前的临床实践，接受一线免疫检查点抑制剂治疗的患者，30%～50%有短暂获益或者不获益。二线治疗中，有20%～44%的患者会发生原发性耐药。目前国内外权威指南，包括NCCN治疗指南与中国的CSCO指南，对于晚期非小细胞肺癌免疫治疗发生耐药后的二线治疗，都没有标准治疗的推荐。

目前免疫治疗不同的临床进展模式，包括寡进展和多发系统性进展，有多种相应的个体化处理策略。

对于寡转移导致肿瘤进展的患者，可以通过放疗或者局部手术切除控制局部病灶的同时，有望重新激活免疫治疗的疗效。对于免疫治疗获益的患者，或者是存在有混杂反应的患者，可以适当考虑免疫治疗的再挑战，或者是继续使用。综合治疗仍然是晚期非小细胞肺癌免疫治疗耐药以后一个重要的治疗手段。

导致免疫检查点抑制剂出现耐药的机制非常复杂，包括肿瘤微环境、肿瘤细胞内改变以及患者的身体状况，都会或多或少对耐药产生影响，特别是肿瘤微环境的作用尤为突出。因此，对于免疫检查点抑制剂免疫疗法联合肿瘤微环境靶向治疗，有望成为下一代免疫治疗的治疗方法。

2022年3月到4月的欧洲肺癌大会以及2022年美国ASCO会议上，都有学者提出免疫联合抗血管生成的一个研究方向。今年ASCO会议上报道的一项比较雷莫芦单抗（雷莫西尤单抗）联合帕博利珠单抗对比标准二线治疗用于免疫检查点抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌的二期临床研究，结果显示，雷莫芦单抗（雷莫西尤单抗）联合帕博利珠单抗与标准二线治疗相比，比如多西他赛单药或者多西他赛联合雷莫芦（雷莫西尤），或者吉西他滨，或者培美曲塞等等，能够改善患者的中位生存时间，分别为14.5个月和11.6个月。这一新颖的临床研究为临床提供了有价值的参考，提示免疫治疗（失败）患者应用抗血管生成联合免疫治疗，能够带来生存获益。为了充分明确这一耐药后的治疗策略，还需要开展更大规模的前瞻性临床研究。

希望能够探索更为合理可信的治疗手段，真正解决临床中面临的这些问题。其他的非化疗治疗手段，比如在2022年世界肺癌大会上报告的一项多臂伞式实验，即HUDSON实验，主要针对接受PD-1和PD-L1治疗以后出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者，使用度伐利尤单抗分别联合多种药物，比如联合帕利抑制剂，联合STAT3抑制剂，联合ATR抑制剂以及联合抗CD73抗体抑制剂。研究结果发现，度伐利尤单抗联合选择性ATR抑制剂已显示出非常有希望的疗效信号，而且安全性可以得到非常好的耐受。