27岁男性，一次旅游淋雨后出现高热，伴咳嗽、咳黄脓痰。依据各种病原学检查结果，给予各种抗感染治疗无显效，病程迁延8个月余且病情不断进展，直至呼吸衰竭面临呼吸机辅助通气治疗，凶手到底为何病？
 
 
【病例简介】
 
患者男性，27岁，因“发热、咳嗽、咳痰8个月余”入院。患者2018年6月泰国旅游淋雨后出现高热，最高体温39.3℃，伴咳嗽、咳黄脓痰，无畏寒、寒战、大汗淋漓等伴随症状，自服退热药物（具体不详），效果欠佳，后出现胸闷、胸痛、呼吸急促。遂于外院就诊，多次查痰及血培养阴性，T-SPOT阴性；胸部CT示：左下肺实变影伴空洞形成，多发结节影，囊性变。诊断“肺脓肿”，行肺脓肿引流术，引流液为脓血性液体，并予“利奈唑胺、亚胺培南西司他丁钠”治疗2周后体温好转，遂将抗感染方案降级为“头孢曲松、左氧氟沙星”，但患者仍有咳嗽、咳黄脓痰，复查胸部CT示：左下肺高密度实变影。2018年9月26日行CT引导下肺穿刺活检，穿刺液培养无细菌生长，病理示：增生的纤维组织中见淋巴细胞、浆细胞浸润，考虑炎性病变，给予“莫西沙星、复方磺胺甲唑片”抗感染，患者咳嗽症状无好转，且体温有反复。遂于2018年12月17日再次入院，行胸部CT示：双肺散在多发病灶伴左侧胸腔积液；行纤维支气管镜，肺泡灌洗液送病原菌培养及二代测序，结果均回报口腔放线菌，后予“青霉素、阿米卡星、多西环素”抗感染1周后体温恢复正常，咳嗽、咳痰稍有改善。2018年12月25日出现间断发热，最高体温38.5℃，仍有咳嗽，咳黄白稀痰，后逐渐出现胸闷、气促。2019年1月8日再次入院查胸部CT示：双肺散在多发实变影、结节影伴空洞形成，左侧胸腔积液，左肺上叶病变较前（2018-12-18）加重，血气分析示：pH 7.43、二氧化碳分压5.36kPa、氧分压7.38kPa↓、氧饱和度89%↓，考虑患者病情加重，感染控制不佳，不排除混合感染可能，遂再次复查气管镜。肺泡灌洗液细菌培养及二代测序结果回报肺炎克雷伯菌，根据药敏，于2019年1月21日给予“美罗培南、阿米卡星”抗感染1周，体温平稳，胸闷、气促改善，指脉氧监测在95%~98%，但仍有明显咳嗽、咳痰，以白稀痰为主，两肺听诊可闻及少许散在湿性啰音，复查胸部CT：双肺炎症可能大，左肺下叶脓肿。病灶较前（2019-01-17）进展，故再次行床旁气管镜，BALF送细胞学检查报告：可见少量形态疑似原虫样物，灌洗液阿米巴特异性抗原检测阳性，外送BALF标本至中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所报告：找到阿米巴包囊，诊断为“原发性阿米巴肺脓肿、阿米巴肺炎”。于2019年1月31日给予“甲硝唑”抗感染，2019年2月12日复查胸部CT：左下肺病灶较前吸收好转。患者咳嗽、咳大量粉红色泡沫痰，腥臭味，胸闷、气短加重，高流量吸氧不能缓解。遂于2019年3月13日收住我科。
 
入院查体：T 36.9℃，P 80次/min，R 15次/min，BP 110/68mmHg，SpO2（未吸氧状态下）93%~95%，MEWS评分1分。神志清，精神可，双侧颈部可触及约1cm多个肿大淋巴结，口唇轻度发绀，咽不红，双侧扁桃体无肿大。气管居中，甲状腺无肿大。胸廓双侧对称无畸形；双侧呼吸动度对称，双下肺语颤增强；双下肺叩诊呈浊音和实音；双上肺呼吸音粗，可闻及少许湿性啰音，双下肺呼吸音减低。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及额外心音，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛。四肢活动可，双下肢无水肿，生理反射存在；病理反射未引出。
 
既往史及个人史：各系统回顾无特殊。否认家族遗传病史、家族肿瘤史。
 
初步诊断：
 
肺部阴影待查
 
【病例分析】
 
问题1：患者为何反复抗感染治疗无效？
 
系统复习患者外院诊疗经过，总结病情特点如下：①青年男性急性起病，以发热、咳嗽、咳大量白稀痰和进行性气短为主诉。②依据各种病原学检查结果，给予多种抗生素治疗，病情仍不断进展。考虑感染为继发性而非肺部原发病。③胸部CT以双肺多发结节影为特点；随着结节增大出现空洞或囊性变；多个结节和囊性变融合后形成大面积肺实变伴空洞形成。④病程迁延8个月余，不断进展，直至呼吸衰竭面临呼吸机辅助通气治疗。综上，患者以肺部多发小结节起病，咳嗽、咳大量白稀痰，各种抗感染治疗无显效，病情不断进展，符合炎症性肺癌的临床表现，既往的各种感染考虑为肺癌进展所致的继发感染。考虑患者肺癌目前广泛进展，首先予以贝伐珠单抗7.5mg/kg抗血管生成治疗，阻断肺癌组织的营养供应，改善氧合，为明确诊断和实现肺癌的个体化治疗赢得时间。患者入院后迅速完善以下检查。
 
辅助检查：
 
血常规：白细胞：6.6×10⁹/L，中性粒细胞：54.7%，淋巴细胞：31.2%，单核细胞：10.8%↑，血红蛋白：154g/L，血小板：317×10⁹/L。
CRP：<3.13mg/L，PCT：0.05ng/ml，血沉：25mm/h↑。
G试验：42.58pg/ml，GM试验：0.27，均阴性。
DIC：INR 1.17↑，PT 13.3s↑，APTT 28.5s，FIB 3.9g/L↑。
肿瘤标志物：CY211 19.5ng/ml↑，CA724 11.6ng/ml↑，余指标正常。
多次粪便及呕吐物阿米巴检查：未找到。
 
胸部CT扫描（2019-03-13）：双肺弥漫分布结节影伴空洞形成，结节融合呈大片实变影伴不规则空洞和囊腔形成；左侧少量胸腔积液。与入院前的系列CT扫描比较，总体评估病情较前进一步加重（图1）。

 
图1 胸部CT系列扫描：双肺弥漫分布边界模糊的结节影，较大结节伴中央型空洞形成；右肺上叶和左肺下叶结节融合成片形成实变影；左肺下叶实变影伴多个大小不等的空洞影。自2018年12月18日系列胸部CT随访，在多种抗生素使用过程中，肺部病灶在不断进展
 
电子/超声支气管镜检查（2019-03-13）：镜下可见较多泡沫样痰。EBUS-GS见左肺下叶基底段不规则回声区，密度欠均匀，行肺活检及肺泡灌洗。
 
肺泡灌洗液病原学送检：细菌、结核、真菌、阿米巴滋养体等均为阴性。
 
肺泡灌洗液脱落细胞学检查结果回报：见散在核异型细胞。
 
病理结果回报（图2）：（左肺下叶基底段）黏液腺癌。免疫组化结果：CK（+）、VIM（-）、CgA（-）、Syn（-）、TTF-1（-）、WT-1（-）、LCA（-）、P63（+）、Napsin A（-）、P40（+），特殊染色结果：特染PAS（-）、银染（-）、抗酸（-）。

 
图2 EBUS-GS-TBLB肺活检（HE，×40）：（左肺下叶基底段）黏液上皮增生，部分呈乳头状，可见核分裂，考虑黏液腺癌
 
RTFQ-PCR：ALK基因融合基因EML4-ALK检测：阴性。
 
ARMS-PCR：EGFR基因敏感突变检测：野生型。
 
外院病理会诊意见（2019-03-19）：免疫组化：CK7（+）、CK20（-）、P40（-）、Ki-67（+20%~30%）、CEA（少+）、TTF1（-）。（左肺下叶基底段）黏液上皮增生，部分呈乳头状，可找见核分裂，黏液腺癌不能除外。
 
【最终诊断】
 
1.肺癌（双肺黏液腺癌cT4NxMx；EGFR/ALK野生型；PS评分4分）
2.肺部继发感染
 
问题2：如何制定个体化治疗方案？
 
临床对于EGFR/ALK野生型的初诊、初治晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，两项临床研究证据为我们制定个体化治疗方案提供了参考依据。基于KEYNOTE-021研究G1队列的数据，帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌的临床疗效数据显著优于培美曲塞/卡铂两药化疗方案：客观缓解率57% vs 32%；PFS 19个月vs 8.9个月；3~5级不良事件发生率41% vs 29%。据此，2019年3月，美国FDA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌，无论患者PD-L1表达情况如何。IMpower150的Ⅲ期临床研究结果显示，对于既往未接受过化疗的转移性非鳞非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）患者，与贝伐珠单抗+化疗相比，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+化疗能显著延长患者的生存期，死亡风险下降22%（HR=0.78，P=0.016），中位总生存期提高4.5个月（19.2个月vs 14.7个月），且与PD-L1的表达水平无关。基于IMpower150的Ⅲ期临床研究结果，美国FDA于2018年12月6日批准PD-L1抑制剂阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂（化疗），一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞非小细胞肺癌，无论PD-L1表达状态。因此，综合IMpower150研究和KEYNOTE-021研究，根据患者初期对贝伐珠单抗反应良好，我们制定了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂的三联方案。按照帕博利珠单抗、贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂的依次用药方案顺序给药。
 
【治疗】
 
1.抗感染方案
亚胺培南西司他丁钠、环丙沙星联合氟康唑抗感染治疗。
 
2.抗肿瘤治疗
依次使用帕博利珠单抗150mg，贝伐珠单抗300mg，培美曲塞400mg+卡铂400mg化疗。
 
用药后患者咳嗽、咳痰明显减少；胸闷、气促等症状明显改善。准予出院。
 
【随访】
 
患者完成上述方案3周期后，咳嗽、咳痰较前频繁，复查胸部CT及肿瘤标志物提示病情较前进展，遂调整联合治疗方案：帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+安罗替尼12mg/d，口服×14天方案治疗。用药3周期后评估，患者相关症状明显改善，胸部CT扫描示肺部病灶较前显著缩小（图3）。

 
图3 患者经免疫+抗血管+化疗三联方案治疗后，胸部CT系列扫描示：双肺弥漫性细小结节影大部吸收消散；部分较大结节影囊性变且呈融合趋势；双肺上叶和左肺下叶实变区域较前显著减小，呈多发囊性变和不规则厚壁空洞形成
 
【病例点评】
 
1.肺黏液腺癌（mucin-producing adenocarcinoma of the lung, MPA）的临床特征
 
MPA属于肺腺癌的一种特殊亚型，其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液，具有独特的临床病理特征和免疫表型。MPA主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC）、原发性腺癌伴黏液分泌（SA）、原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC）、原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）等。MPA是一组临床上较少见的肺部原发性恶性肿瘤，至今没有确切的发病率统计。
 
MPA的临床症状和影像学表现与肺腺癌的其他亚型相似，缺乏特异性表现。常见的临床症状有咳嗽、咳大量清痰等，因早期无特异性症状和体征，容易误诊和漏诊，确诊时大多已属中晚期。
 
MPA的主要影像学表现有边缘模糊的结节影、肺实变影、多发囊腔影、空洞影、毛玻璃影、气泡样透亮影、支气管充气征、小叶间隔增宽等。其中SRCC和SA易形成实性的癌巢，CT上多表现为结节影；M-BAC多表现为边缘不清的低密度灶，常累及整个肺叶，常伴有支气管充气征和毛玻璃影；MCA多表现为边界不清、密度略低的结节团块影，内含丰富的胶质黏液物质。
 
MPA的确诊主要依靠病理学检查。SRCC示胞内含丰富的黏液，黏液将细胞核挤到一侧胞膜下，形成“半月状”，核的偏位使细胞呈现出印戒样外观；SA由片状的多角形细胞组成实性癌巢，缺乏腺泡、腺管和乳头状结构，但常有黏液出现，至少每2个高倍镜视野下有5个或更多的组织化学黏液染色阳性细胞（>5个细胞/10HPF）；M-BAC由细胞质淡染的、细胞质含有丰富黏液、细胞核位于基底的高柱状细胞构成，沿肺泡壁生长，且没有间质侵袭；MCA癌组织呈界限不清的褐色或灰褐色、柔软、半透明似胶冻的瘤体组织，癌细胞产生的细胞外黏液在细胞外形成大小不等的黏液池（黏液湖），周围衬覆高柱状细胞。
 
2.肺癌继发肺部感染的易感性分析
 
肺部感染是晚期肺癌患者最常见的并发症，主要表现为阻塞性肺炎和肺不张，是导致患者病情恶化，甚至死亡的常见原因之一。肺癌合并肺部感染临床表现复杂，症状常不典型，有时与肺癌症状重叠，半数以上起病缓慢，表现为低热或无发热，少部分突然高热起病，有时以消化道、精神系统症状为首发表现，呼吸道症状咳嗽、咳痰不明显，肺部体征不典型，肺部啰音少。肺部阴影、肺实变或肺脓肿抗感染疗效不明显或病情反复时，原发性肺癌是重要的鉴别诊断之一。
 
肺癌继发肺部感染的易感因素包括：①肺与外界相通，是进行气体交换的器官，通常被感染的机会较多；且肺癌发生于支气管上皮，并浸润于支气管黏膜，易形成糜烂和溃疡而引起感染。②肿瘤进展压迫使得管腔阻塞，痰液排出受阻，引流不畅，导致阻塞性肺炎；癌组织缺血、坏死、形成空洞，进而继发感染，乃至形成肺脓肿；部分病人为喉返神经受压进食呛咳直接引起吸入性感染。③晚期肿瘤患者厌食、营养不良，出现低蛋白血症、水电解质失衡以及贫血等恶病质表现，进一步降低机体免疫力，导致感染。④患者病程较长，反复住院导致院内交叉感染机会增多；医源性不合理及长期应用抗生素致耐药菌增加也易导致感染。
 
（古丽努尔•吾买尔 朱柠 李圣青）
 
【参考文献】
 
[1]徐小雄，姜格宁.肺黏液性腺癌的研究进展[J].中华胸心血管血管外科杂志，2012，28（10）：632-634.
[2]CHU H H，PARK S Y，CHA E J.Ciliated Muconodular Papillary Tumor of the Lung：The Risk of false-positive diagnosis in frozen section[J].Hum Pathol，2017，7：8-10.
[3]CHUANG H W，LIAO J B，CHANG H C，et al.Ciliated Muconodular Papillary Tumor of the Lung：a newly defined peripheral pulmonary tumor with conspicuous mucin pool mimicking colloid adenocarcinoma：a case report and review of literature[J].Pathol Int，2014，64（7）：352-357.
 
（环球医学编辑：常路）