间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌的主要问题是对ALK抑制剂的获得性耐药性和中枢神经系统转移的控制。2023年4月，澳大利亚、美国、中国等国学者发表在《Lancet Respir Med》的3期随机、开放标签CROWN研究数据的更新分析，报告了一线劳拉替尼vs克唑替尼在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。
 
背景：3期CROWN研究中，在中位随访18.3个月后，第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼，可改善未经治的ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期。在这里，研究者报道更新的3年随访期后计划外分析的有效性数据，包括颅内活性。
 
方法：CROWN是一项正在进行的国际随机、开放标签3期试验，在全球23个国家的104个中心进行。参与者入组标准为，18岁及以上或20岁及以上（根据当地法规而定），晚期ALK阳性非小细胞肺癌，既往未接受过转移性疾病的系统治疗，至少有1个可测量的体外靶病灶（根据实体瘤反应评价标准（RECIST）第1.1版），东部合作肿瘤学组（ECOG）体力状态评分为0~2。以1:1的比例将患者随机分配至口服劳拉替尼100mg每日一次或口服克唑替尼250mg每日两次的组中，每28天为1个周期。随机分组根据脑转移的存在与否以及种族进行分层。由于该研究的首要终点在计划中期分析时已达到，因此根据方案，不再计划进行进一步的无进展生存期的正式分析。当前的计划外分析是为了通过更长的随访期进一步描述肿瘤相关终点的特征，并以描述性方式呈现。计划研究的首要终点是通过盲法独立中心审查评估的无进展生存期。次要终点包括无进展生存期（研究者）、客观缓解率、颅内客观缓解率、颅内进展时间、颅内缓解持续时间和安全性。根据基线脑转移的存在与否也对有效性终点进行了评估。
 
结果：2017年5月11日~2019年2月28日，共筛选了425名患者的入组标准，纳入了其中的296人，并被随机分配到劳拉替尼组（149人）或克唑替尼组（147人）。在该计划外分析的数据截止时（2021年9月20日），劳拉替尼组的无进展生存期的中位随访期为36.7个月（IQR，31.3~41.9），克唑替尼组为29.3个月（10.8~35.0）。根据盲法独立中心审查，劳拉替尼的中位无进展生存期未达到（95% CI，未达到-未达到），克唑替尼组为9.3个月（7.6~11.1）（HR，0.27（95% CI，0.18~0.39））。劳拉替尼组的3年无进展生存率为64%（55~71），克唑替尼组为19%（12~27）。与克唑替尼组相比，劳拉替尼组的无进展生存期（研究者）、客观缓解率、颅内客观缓解率、颅内进展时间和缓解持续时间均改善。基线脑转移的患者中（劳拉替尼组37人；克唑替尼组39人），与克唑替尼相比，劳拉替尼颅内进展时间的HR为0.10（95% CI，0.04~0.27）；在基线无脑转移的患者中（劳拉替尼组112人；克唑替尼组108人），HR为0.02（0.002~0.14）。在无脑转移的患者中，劳拉替尼组1人（1%）和克唑替尼组25人（23%）出现颅内进展。劳拉替尼组有113/149人（76%）（最常见原因是脂质水平改变）发生3~4级不良事件，克唑替尼组有81/142人（57%）发生。劳拉替尼组和克唑替尼组分别有11人（7%）和14人（10%）发生造成治疗停止的不良事件。没有新的安全信号。
 
结论：CROWN研究的这些更新的长期数据显示，未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，劳拉替尼相比克唑替尼具有持久获益，并支持在有和没有基线脑转移的患者中使用劳拉替尼作为一线治疗。
 
 
（选题审校：姜丹  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）