19岁女性，无明显诱因出现发热，体温最高达39.6℃，当地医院怀疑为支气管肺炎，给予左氧氟沙星、头孢美唑抗感染治疗，患者体温未降，期间出现四肢抽搐2次，伴神志不清、双眼上翻，持续1～2分钟后自行神志转清。急查颅脑MRI平扫+增强，显示部分脑膜轻度增强，考虑为脑膜炎。骨髓涂片显示增生性贫血伴粒细胞系增多，核左移。患者遂至笔者医院住院进一步诊治。如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况

女性患者，19岁，以“反复发热1个月，抽搐2次”为主诉，于2015年2月入院。1个月前，患者无明显诱因出现发热，体温最高达39.6℃，无畏寒、咳痰、气促、腹痛、腹泻、头晕、头痛、尿痛。当地医院怀疑为支气管肺炎，给予左氧氟沙星、头孢美唑抗感染治疗，患者体温未降，期间出现四肢抽搐2次，伴神志不清、双眼上翻，持续1～2分钟后自行神志转清。急查颅脑MRI平扫+增强，显示部分脑膜轻度增强，考虑为脑膜炎。骨髓涂片显示增生性贫血伴粒细胞系增多，核左移。患者遂至我院住院进一步诊治。

2.既往

体质健康。

3.入院查体

体温38.9℃，脉搏116次/min，呼吸20次/min，血压135/96mmHg，体重35kg。急性面容，神志淡漠，言语稍含糊，对答尚切题，定向力、理解力尚可，计算力减退。右侧上肢肢端及左足掌面可见散在红色皮疹，直径1～4mm，压之不褪色。浅表淋巴结未触及肿大。结膜苍白，双侧瞳孔等大、同圆，直径2.5mm，对光反射灵敏。口唇苍白，颈软、无抵抗。双肺呼吸音低，可闻及少许细湿啰音。心率116次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音，无心包摩擦音。腹软，无压痛，肝、脾肋下未及。关节无肿痛，下肢无水肿，四肢肌肉无压痛，肌力、肌张力正常。病理征和脑膜刺激征阴性。

4.入院前检查

（1）实验室检查

血常规：白细胞计数（1.1～2.5）×109/L，中性粒细胞比例45.1%，血红蛋白69～75g/L，血小板计数（49～52）×109/L。血沉104mm/h。尿常规：尿蛋白阴性，尿白细胞阴性。血生化：白蛋白24～27g/L，球蛋白43g/L，ALT 82～269U/L，AST 69～332U/L，乳酸脱氢酶490～1020U/L，尿素氮7.1mmol/L，肌酐100μmol/L，钾2.6mmol/L，钠133mmol/L，钙1.77mmol/L。降钙素原0.31ng/ml。自身抗体：ANA阳性（1∶3200），抗dsDNA抗体阴性，抗SS-A阳性，抗SS-B阳性，抗Sm阴性，抗核小体阳性，抗核糖体P蛋白阳性。抗人球蛋白试验（直接法）阴性。补体C3 0.15g/L，补体C4 0.03g/L。铁蛋白618μg/L，纤维蛋白原1.92g/L，NK细胞4/μl。

（2）影像学检查

腹部B超示盆腔少量积液；心脏彩超未见异常；胸部CT示双肺弥漫性斑片状、条索状密度增高影，边缘模糊（图1）。

图1 胸部CT表现

（3）复查骨髓涂片

粒细胞系增多左移伴浆、组织细胞增多，有噬血现象，增生性贫血伴血小板减少（图2）。

图2 骨髓涂片（瑞氏染色，×1000）

5.初步诊断

①系统性红斑狼疮，神经精神性红斑狼疮可能，继发性噬血细胞综合征；②双侧肺炎。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患者为年轻女性，急性起病。

2.主要症状和体征

持续高热，间歇发作短暂的抽搐，神志淡漠，肢端有皮疹。

3.实验室检查

血白细胞、血红蛋白及血小板减少，肝功能损害，降钙素原轻度升高。骨髓涂片示噬血现象，抗核抗体（1∶3200）、抗SS-A、抗SS-B、抗核小体、抗核糖体P蛋白阳性，抗dsDNA抗体、抗人球蛋白试验（直接法）阴性。

4.影像学检查

胸部CT提示双肺弥漫性病变，颅脑MRI提示脑膜炎可能。

5.治疗反应

经莫西沙星、多西环素、利巴韦林、更昔洛韦多重抗感染治疗，患者症状无缓解。

【鉴别诊断思路】

根据2012年美国风湿病学会（ACR）的系统性红斑狼疮（SLE）分类标准，本例患者符合两项临床标准（白细胞减少、神经系统症状）和两项免疫学标准（抗核抗体阳性、补体下降），可诊断系统性红斑狼疮，且系统性红斑狼疮疾病活动度评分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）33分，提示高度活动。患者目前主要存在神经系统、呼吸系统及血液系统（噬血现象）问题。

1.神经系统

本病例SLE诊断明确，目前的神经系统问题首先考虑神经精神性红斑狼疮（neuropsychiatric lupus erythematosus，NPSLE）可能。该病临床表现多样，包括累及中枢神经系统和外周神经系统的各种神经精神症状，癫痫样发作是其重要症状之一。由于缺少诊断金标准，确定神经精神症状为SLE所致必须严格排除其他可能的因素，可借助颅脑MRI、脑脊液检查、脑电图检查辅助诊断。SLE常合并各种感染，包括TB和真菌感染，应特别注意排查。本例患者在诊治过程中使用了喹诺酮药物（左氧氟沙星和莫西沙星），该类药物有可能加重神经精神系统的症状，应考虑调整抗感染用药方案。

2.血液系统

患者白细胞、血红蛋白、血小板进行性下降，乳酸脱氢酶明显升高，纤维蛋白原下降，高血铁蛋白，NK细胞活性下降，骨髓涂片发现噬血现象，考虑可能合并噬血细胞综合征（HPS）。自身免疫病合并噬血细胞综合征常被称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），又称自身免疫病相关噬血细胞综合征（autoimmune disease associated hemophagocytic syndrome，AAHS）。它是一种特殊类型噬血细胞综合征。目前大量研究普遍认为，MAS的病理基础是多种原因引起的NK细胞活性下降或缺陷，以及细胞毒性T淋巴细胞功能缺陷，导致其不能彻底清除感染细胞，而抗原持续刺激使淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞过度活化，进而分泌大量炎性细胞因子，活化细胞毒性T细胞和巨噬细胞，使细胞毒性T细胞大量增殖活化，巨噬细胞吞噬功能增强，发生MAS。文献报道SLE继发MAS发生率为0.9%～5.1%。SLE合并MAS，提示病情极其危重，积极抢救或能挽回生命。

3.呼吸系统

SLE的肺部病变按发生率依次为胸膜炎/胸腔积液、间质性肺炎、肺动脉高压、小气道病变、急性狼疮肺炎、肺出血、肺挛缩综合征、肺栓塞等，常并存感染。本例患者胸部CT提示肺部弥漫性病变，暂无法鉴别其性质，可在治疗SLE的同时，积极抗感染，并密切随诊肺部情况。

【诊治措施】

1.入院后相关检查

行腰椎穿刺术，测脑脊液压力140mmH2O；脑脊液常规：脑脊液透明无色，潘迪试验阳性，白细胞计数10×106/L，淋巴细胞93%；脑脊液生化：葡萄糖4.32mmol/L，氯134mmol/L，腺苷脱氨酶7U/L，总蛋白67.0mg/dl；墨汁染色未检出隐球菌；脑脊液培养未检出细菌、真菌；脑脊液抗酸染色阴性。脑电图显示轻中度异常。

2.入院后相关治疗

予头孢哌酮/舒巴坦（3.0g，每8小时1次）抗感染，甲泼尼龙冲击（第一周500mg/d×3天，第二周1000mg/d×3天），丙种球蛋白（20g，每天1次×3天，1周后同量重复1次），续以甲泼尼龙维持量（60mg，每天1次），每周予氨甲蝶呤10mg+地塞米松10mg鞘内注射1次（共2次），环磷酰胺1000mg静脉滴注1次。经治疗，患者体温正常，皮疹消退，无抽搐、咳嗽、咳痰、胸闷，神志转清。

复查血常规变化见图3；ALT 24U/L，AST 10U/L，谷酰转肽酶119U/L，尿素氮8.2mmol/L，肌酐85μmol/L。

图3 血常规变化

骨髓穿刺涂片：增生性贫血伴血小板减少，未见噬血现象。

复查胸部CT：肺部病灶较前有所吸收（图4）。

图4 胸部CT表现

环磷酰胺冲击治疗后第7天，患者再次出现发热，体温最高达39.3℃，伴恶心、呕吐、腹胀、左下腹闷痛，排黄色稀水样便3次。查体见左下腹肌紧张、压痛明显，可疑反跳痛，肠鸣音3次/min。粪便检查：黏液（+）、隐血（+），血淀粉酶266U/L，脂肪酶559.8U/L，降钙素原3.60ng/ml。

腹部立位X线平片：盆腔肠管内较多量肠内容物，未见明显气液平（图5）。腹部CT：十二指肠水平段、升段及空回肠全长管壁及相应肠系膜炎性水肿（图6）。

图5 腹部立位X线平片

图6 腹部CT

两次大剂量激素、环磷酰胺冲击治疗后，患者出现发热、腹痛、腹泻，需要考虑SLE肠道损害及继发肠道感染两个原因。① SLE患者在疾病活动期可出现相关肠系膜血管炎引起腹痛、腹泻，甚至肠梗阻、肠坏死。腹部增强CT可见两个较为特异的征象：节段性肠管扩张，肠壁增厚水肿，肠管呈“靶形”改变；肠系膜血管充盈、增粗，呈“梳齿状”或“栅栏样”排列。本例患者腹部CT缺乏特异征象，且在大剂量激素、免疫抑制剂治疗后，出现发热、腹痛、腹泻，无法用SLE病情活动、SLE肠道表现来解释。② SLE患者本身就存在免疫紊乱，加上激素和免疫抑制剂的应用，继发感染概率高。本例患者经两次的大剂量激素冲击治疗及后续的免疫抑制剂治疗后，出现发热、腹痛、腹泻，粪便黏液（+）、隐血（+），考虑继发肠道感染可能性大。肠道感染病原体大多为革兰阴性杆菌，本病例降钙素原升高也支持革兰阴性菌感染诊断。因此，可在继续控制原发病的基础上，加用经验性抗感染治疗，同时积极寻找病原学证据。

使用头孢哌酮/舒巴坦（3g，每12小时1次）抗感染后，多次复查粪常规显示黏液（++），隐血试验（+），粪便细菌培养、大便镜检虫卵未检出病原体。治疗3天后，患者仍然持续高热（体温39℃左右），并有腹泻（排便次数8～10次/日），腹痛范围增大，累及右下腹、脐周、左上腹，粪便性状转为暗红色血便，可见黏膜状物，同时出现血压下降，最低血压60/30mmHg。经两路补液扩容、输血、用多巴胺升压［10～15μg/（kg·min）］，患者血压勉强维持在90～110/60mmHg，复查降钙素原，较前明显升高（5.20ng/ml）。

抗感染治疗后，患者病情反而加重，并发生脓毒休克，提示抗菌药物未覆盖感染病原，调整用药为亚胺培南西司他丁（1g，每8小时1次）静脉滴注，病情仍未能控制。再送血培养，48小时后回报检出植生拉乌尔菌，对亚胺培南耐药。

植生拉乌尔菌属肠杆菌科拉乌尔菌属，为革兰阴性不动杆菌，可存在于动物黏膜中，致病特点与克雷伯菌相似，原发感染极少，少数病例多为免疫力严重低下者。2009年在美国发现过2株产KPC型碳青霉烯酶的植生拉乌尔菌。本病例药敏试验显示恰好为这种罕见的耐药菌。

3.最后诊断

①系统性红斑狼疮、神经精神性红斑狼疮、狼疮性血液系统损害；②继发性噬血综合征；③肠道感染；④植生拉乌尔菌败血症；⑤感染性休克。

【临床转归】

根据药敏试验结果，改用左氧氟沙星抗感染，3天后，患者体温恢复正常，腹痛、腹泻逐渐好转，升压药逐渐撤退。抗感染14天后，患者排便成形，1～2次/天，无腹痛，病情稳定出院。

患者于门诊随诊2年，一般情况好，未再发热、抽搐、腹痛、腹泻，血常规正常，血沉正常，补体正常，排便正常。

【临床难点】

本病例诊治存在以下难点：①年轻患者以高热突然发病，短时间内连续抽搐2次，血白细胞低，无SLE常见的面部蝴蝶样皮疹、口腔溃疡、关节肿痛等症状，极易被认为是颅内感染，尤其是病毒感染；②患者短时间内病情加重，全血细胞急剧减少，骨髓象出现嗜血现象，易与血液系统恶性肿瘤（如恶性组织细胞病）混淆；③NPSLE，尤其是急性发作的癫痫样症状，提示为严重的中枢神经系统病变，为SLE中的危重症，须及时做出诊断并紧急给予激素冲击治疗方能挽救生命；④HPS的发生，进一步加重了SLE的病情和不良预后，这种患者死亡率极高，治疗难度大。因此，本例患者抢救过程长，连续采取2轮超大剂量激素冲击，加上鞘内注射激素加氨甲蝶呤，同时静脉用大剂量环磷酰胺冲击，静脉应用大剂量丙种球蛋白，才使SLE病情得到控制。

在抢救过程中、病情尚未稳定时，患者发生了继发严重肠道感染，再次出现高热，并新发腹痛、腹泻，血便中见到黏膜样物质，血压下降。此种情况极易与SLE的肠系膜/肠道血管炎混淆，脓毒休克也易误诊为低血容量性休克。经密切观察、层层分析，通过多次血培养方找到极少见的条件致病菌（植生拉乌尔菌）及敏感抗感染药物，再次控制了病情。

三、点睛析评

本例患者以不典型SLE症状发病，起病急，过程凶险，属暴发型SLE，在抢救过程中继发重症肠道感染、脓毒休克，预后极差，死亡风险极高。临床医师把握关键，做出正确判断，多次送检血培养，最终找到罕见的致病菌（植生拉乌尔菌）及敏感抗感染药物，两病同治，挽救了患者的生命。