华法林广泛应用于临床抗凝治疗已50余年，对心房颤动（房颤）栓塞的预防起到了重要作用。但是因其治疗窗口窄，与食物药物相互作用明显而难以获得长期“稳态”，需频繁抽血监测，使得华法林在实用性和安全性方面具有其特殊的劣势，也就促生了新型抗凝药的研发与推广。

直接凝血酶抑制剂——达比加群酯，属于非肽类的凝血酶抑制剂，通过特异性和选择性地阻断凝血酶（游离型或结合型）的活性而发挥抗凝效果，是首个获得广泛注册批准的新一代直接口服抗凝药物，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于2010年10月和2011年8月批准达比加群酯用于非瓣膜病房颤的卒中预防。2011年美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心律协会（HRS）联合更新的《心房颤动患者管理指南》，推荐达比加群作为华法林的一种替代手段可有效用于房颤卒中的预防。2013年2月，达比加群酯获得中国国家食品药品监督管理局批准进入我国，目前已在全球超过100个国家和地区获得了上市批准。

2009年刊登于The New England Journal of Medicine杂志的RE-LY（Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy）研究为达比加群的临床推广起到了决定性的作用。RE-LY研究是一项全球、随机、开放标签、盲法评估预后的非劣效性Ⅲ期临床试验，入选了44个国家900多个研究中心的18 113例患者，比较分析了两种剂量达比加群酯（110mg bid和150mg bid）与华法林在伴有卒中危险因素房颤患者的抗栓效果。研究显示，达比加群酯110mg bid在预防卒中和周围栓塞效果方面不劣于华法林，但主要出血事件的发生率却低于华法林（2.71% vs 3.36%, P=0.003），颅内出血发生率分别为0.12%和0.38%（P＜0.001）；而达比加群酯150mg bid抗栓效果优于华法林，栓塞风险相对减少35%，但主要出血事件发生率与口服华法林者无差异，且颅内出血发生率低于华法林（0.1% vs 0.38%）。达比加群酯在房颤抗栓方面具有良好的疗效和安全性。但是随着达比加群酯的推广，也出现了关于服用达比加群酯后相关的出血、致命事件的报道，如何更加精准的用好达比加群酯成为关注的热点。

一、达比加群与出血风险

目前关于达比加群的临床研究表明，应用达比加群酯后的出血事件的发生接近或低于华法林。RE-LY研究后继续对患者进行长达2.3年随访的RELY-ABLE（Long Term Multi-center Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation）研究显示，达比加群酯组的卒中与大出血发生率维持在低水平，与RE-LY研究期间的结果一致，达比加群酯110mg bid的大出血发生率较150mg bid更低（2.99%/年vs 3.74%/年），二者间颅内出血和消化道出血发生率无差异（0.14%/年vs 0.13%/年；1.56%/年vs 1.54/年）。

达比加群酯的欧洲说明书推荐：年龄小于80岁、出血低中风险（HAS-BLED评分＜3分）且未应用维拉帕米者，推荐150mg bid剂量，否则应用110mg bid。一项对RE-LY研究数据的析因分析研究比较了按照欧洲说明书应用达比加群酯与华法林的安全性，结果显示应用欧洲说明书推荐模拟的达比加群酯治疗的患者栓塞发生率、颅内出血发生率和血管性死亡率和总死亡率均较应用华法林者降低，且除胃肠道大出血发生率无差异外，总体大出血事件、致命性大出血、颅内出血和任何出血事件也较应用华法林者降低。因此基于年龄和出血风险推荐的治疗剂量方案，可为达比加群酯剂量的选择提供重要指导意义。

另外，关于达比加群的抗栓效果及出血风险其他大型临床试验如：如丹麦的达比加群酯和华法林疗效与安全性的比较大型队列研究（4978例）、RE-LY亚洲人群亚组分析研究（2782例）、来自马来西亚的回顾性队列研究（510例）、来自中国香港的研究（122例），均显示达比加群的出血风险相近或低于华法林。

虽然研究显示达比加群的出血风险不高于华法林，当仍不断有关于服用达比加群酯出血事件的报道。2011年美国、欧洲、日本的相应药品监管专家就达比加群上市后发生的数千例出血事件进行了分析总结，发现出血事件主要发生在应用150mg bid剂量的老年患者。严重出血事件和死亡患者的平均年龄为80岁，且26.1%发生在用药后10天内，67.8%发生在30天内。并且发现至少10%的150mg bid剂量的患者血药峰浓度大于383ng/ml，而达比加群在48～50ng/ml时就会发挥良好抗栓效果。

出血事件的发生可能与患者的某些自身因素相关。RE-LY研究发现，年龄大于80岁和肾功不全是出血的高危因素，另外，Ho等也发现，年龄大于70岁（RR=2.63）和慢性肾脏病（RR=2.73）是应用达比加群酯后发生出血事件的独立预测因素。也有研究发现，遗传学特异性对与比加群的出血风险具有一定相关性，Pare 等对达比加群酯代谢过程中的酯酶基因CES1以及达比加群转运过程中的人渗透性糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）外转运体 ABCA1的常见遗传变异进行分析，发现RE-LY研究对象中携带CES1 rs2244613次要等位基因的患者占32.8%，该基因可降低达比加群活性代谢物的作用时间，可能会降低出血风险。

二、达比加群的药代动力学和药效学特点

达比加群酯是一种非活跃的药物前体，口服后迅速吸收，在体内转化成具有直接抗凝血活性的达比加群。活性成分——达比加群是一种可逆性、竞争性的直接凝血酶抑制剂，直接抑制凝血瀑布过程中的最后环节——阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。直接凝血酶有一个活性部位和两个外结合位点，结合位点1可结合纤维蛋白并使其与活性部位绑定，结合位点2是肝素结合区。达比加群结合在凝血酶活性部位，因而无论凝血酶是否与纤维蛋白结合，都会失去活性，这一特点不同于普通肝素和低分子肝素，后二者不会对已结合纤维蛋白的凝血酶产生抑制作用。

健康人群中，达比加群在空腹状态下口服2小时（餐后则推迟2小时左右）后可达到血药浓度高峰，高脂、高糖饮食会延迟达比加群酯的吸收，但峰浓度值及药时曲线下面积(AUC)不受影响，4～6小时后达比加群快速分布至体内，并且浓度下降至峰值的30%以下，快速分布后接着就是药物的缓慢清除（半衰期12～17小时）。在每日总用量10～1200mg范围内，达比加群血药浓度峰值和AUC与剂量呈线性关系。因此达比加群具有可预测性的药代动力学特点，且体重、性别、吸烟和饮酒并不对其产生影响。

达比加群口服后生物利用度为3%～7%，80%以原形经肾脏代谢清除，药物的肾脏清除率在50～100ml/min。因此肌酐清除率（CrCl）是影响药物代谢的重要因素，慢性肾功能不全患者在应用达比加群时需警惕肾功对血药浓度的影响。严重肾功能不全患者（CrCl＜30ml/min）血药浓度增高明显。有研究发现老年女性的血药浓度－时间曲线下的面积（AUC）高于男性20%～30%，同样剂量情况下，与年青志愿者相比，年老者血药浓度高于年轻者1.7～2倍，这可能也与CrCl相关。研究发现，通过计算模型演算出CrCl每下降10ml/min，达比加群药物在体内暴露增加11%。对于150mg bid剂量时，CrCl在大于90ml/min、60～90ml/min、40～60ml/min 和小于40ml/min时达比加群血药浓度峰值分别为100ng/ml、140ng/ml、180ng/ml和240ng/ml。虽然达比加群治疗窗相对较宽（欧洲药物管理局规定，达比加群治疗浓度为48～200ng/ml），对于CrCl＞30ml/min者，达比加群剂量可150mg bid，但对于CrCl在15～30ml/min者，应减量至75mg bid（根据达比加群药代动力学特点所定，未经过循证医学证据论证），CrCl＜15ml/min或透析者为达比加群禁忌。

达比加群不经过肝脏细胞色素P450代谢，而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性，因此经上述代谢的药物不会对达比加群产生影响。同样的，肝功损害者对药代动力学的影响也较小，有研究表明，肝脏轻度受损者（Child-Pugh B级），单次服用达比加群酯150mg后，AUC与健康人群无差异。而达比加群酯是P-gp的底物，P-gp结合达比加群，使其与抑制剂膜转运蛋白和诱导物相互作用，P-gp诱导剂（利福平、卡马西平等）可显著降低达比加群的浓度而降低达比加群酯的疗效，应避免联用；P-gp抑制剂（酮康唑、胺碘酮、维拉帕米等）可能增加达比加群的浓度，联用时应谨慎甚至避免联用，必要时需进行相关的指标监测。

三、达比加群实验室监测指标

近期研究发现缺血性卒中和出血事件与达比加群浓度具有相关性，服用同样剂量的达比加群后血药浓度表现出了明显的个体差异。应用150mg bid剂量不同健康患者的稳态血药浓度变化可接近5.2倍。虽然达比加群的治疗窗口较宽，但出血风险仍旧随浓度增加而升高，老年患者和肾功损害患者尤其明显。达比加群浓度从300ng/ml降至50ng/ml时其抗栓效果并不减弱，但出血风险却明显减小（从10%降至3%）。200ng/ml是达比加群的安全浓度上限，但是RE-LY试验中，至少10%的150mg bid的患者药物浓度大于200ng/ml。

因此进行药物监测并适当调整剂量可能会有益于某些高危人群。通过对RE-LY研究对象血药浓度的相关因素分析发现，低CrCl（＜80ml/min）、高龄（≥75岁）、低体重（＜50kg）和高出血风险（HASBLED评估）的患者达比加群的血药浓度偏高，尽管达比加群血药浓度（38.9～215ng/ml）变异很大，但缺血性卒中的发生风险并无统计学差异，但在高血药浓度的患者中，其出血风险却相应增高，特别是年龄≥75岁的患者中。另外，根据BMJ调查，勃林格殷格翰公司通过根据RE-LY亚试验建立模型发现如果将药物浓度控制在90～140ng/ml间，则一半以上的患者可能需要减少剂量，从而可能减少出血风险而不影响抗凝效果。若伴有易发生达比加群血药稳态浓度偏高的因素——老年、肾功损害、低体重，进行监测抗凝效果并个体化调整剂量可能会获益。

（一）液相色谱法联合质谱检测（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）

LC-MS/MS属于达比加群血药浓度检测的金标准，目前关于达比加群抗凝检测方面的通常采用LC-MS/MS作为标准进行对比。

（二）血浆凝血酶原时间（prothrombin time, PT）

PT是临床上常用的凝血功能指标，是加入外源性凝血激活物——组织凝血活酶和钙离子后血浆凝固所需的时间，是外源凝血系统较为敏感和最为常用的筛选试验。PT可反映Ⅰ（纤维蛋白原）、Ⅱ（凝血酶原）、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ因子活性，因为其Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ因子的合成需要维生素K参与，常用于监测华法林抗凝效果。PT的缺点之一是其测试敏感性受测定试剂的影响而不同，因此为了校正这种影响，PT常通过国际敏感指数换算成国际标准组织化比值（international normalized ratio, INR），使得不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性。

在健康志愿者的实验室研究中，达比加群可引起浓度依赖性的PT升高，但是敏感性并不高，有研究通过5项不同促凝血酶原试剂评价在达比加群浓度波峰和波谷时的PT/INR，INR均未超过1.2；也有研究显示，只有当达比加群血药浓度大于400ng/ml时，INR才表现出升高（≥1.2），因此高于治疗浓度的达比加群才对PT/INR有显著影响。

INR的测定有床旁检测途径（point-of-care INR, POC-INR），有研究发现，在床旁即时测试时达比加群可以引起INR的假性升高（较实验室检测升高2～4倍左右），例如：在应用达比加群后测得POC-INR升高至7.1，但最后实验室测定INR仅为1.7。综上，PT/INR因其低敏感性和高变异性使得其并不适合指导达比加群出血患者的治疗。

（三）稀释凝血酶原时间（dilute PT, dPT）

dPT最初用来狼疮凝血的监测，但目前发现也可以用于监测新型抗凝药物。不同于PT，dPT应用相似的经稀释的促凝血酶原试剂，可增加检测方法的敏感性。Wong等通过体外家兔模型实验发现dPT与达比加群的抗凝效果具有明显相关性，敏感性比PT和APTT更高，但目前缺乏FDA认证，仍需更多临床研究的证据。

（四）活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）

APTT反映了Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ～Ⅻ因子参与的内源性凝血过程，抑制上述因子都会引起APTT的升高。APTT最常用于检测普通肝素的抗凝效果，相对PT而言，APTT是反映达比加群抗凝效果更为敏感的指标。但是高于治疗量的达比加群对APTT的影响呈曲线特征，达比加群浓度从0到200～300ng/ml之间呈线性，之后便呈缓慢上升并趋于稳定，因此在高于浓度时，APTT并不能准确评估达比加群的抗凝程度，应慎重对待APTT结果。并且不同的APTT试剂对达比加群的敏感性差异较大，有研究应用9种不同APTT试剂测试达比加群血药峰值120ng/ml时的APTT，结果显示9种APTT结果波动于26.0~91.9秒之间。另外，APTT对达比加群并非完全敏感，Hawes等发现应用达比加群150mg bid的患者中，有18%APTT在正常范围内；另一项研究也发现，有的患者虽然达比加群血药浓度60ng/ml，但APTT却正常。

（五）凝血酶时间（thrombin time, TT）

TT试验是血浆中加入标准化的凝血酶后血液凝固的时间，通过测量血浆内凝血酶活性从而可以反映达比加群的抗凝强度，TT与达比加群（常规剂量或高剂量）具有高度敏感的线性依赖关系。但是由于TT对达比加群抗凝效果的反应过于敏感，在达比加群浓度超过150ng/ml时，即超过了TT测量的最大限度，因此TT更适合监测低血药浓度的达比加群。

（六）稀释凝血酶时间（dilute TT, dTT）

dTT检测可以避免TT的过度敏感性，达比加群以线性特点延长dTT，最低可以检测到50ng/ml达比加群引起的变化。也有少数研究发现在50～100ng/ml时，准确度稍差，但总体而言实用性较高。dTT中常用的是hemoclot凝血酶抑制（hemoclot thrombin inhibitor, HTI）试验，HTI试验是一种直接凝血酶抑制剂定量精密分析方法，可以快速、准确、标准化的监测达比加群抗凝效果，根据HTI结果，达比加群的应用可以更加精准与个体化，同时可用来检测达比加群是否过量。HTI与达比加群血药浓度高度相关，具有可重复性、高敏感性的优势，但是当血药浓度小于50ng/ml时，相关性则相对下降。目前dTT并未广泛推广，只是在少数实验室中进行科研而用，有学者统计澳大利亚和新西兰的592家实验室，仅9家进行dTT检测。

（七）蛇酶凝血时间（Ecarin clotting time, ECT）

ECT是直接测量凝血酶的生成量，测试中蛇酶（蝰蛇毒）激活凝血酶原促进凝血。达比加群抑制凝血酶而阻止凝血完成，从而也就使得ECT延长。在10～400mg/d 剂量时，ECT与达比加群浓度呈线性关系，优于APTT。并且ECT在高血药浓度达比加群（＞600ng/ml）时也较TT敏感，同HTI相似，但是当血药浓度小于50ng/ml时，ECT与达比加群血药浓度的相关性也有所下降。但此检测方法并不普及，并且各实验室间缺乏标准化。

（八）抗Ⅱa因子显色分析

抗Ⅱa因子显色分析可能会反映达比加群的抗凝效果，虽然目前还未用于达比加群的监测，有研究已经发现其与来匹卢定具有高度的线性相关关系，理论上也适用于达比加群的监测，故未来可能会在此方面应用。

四、达比加群逆转制剂

新型抗凝血剂上市初面临最大的缺憾是无相应拮抗剂，应用新型抗凝药发生出血事件或用药过量时没有解毒剂逆转其抗凝作用。目前达比加群拮抗剂——idarucizumab的研发取得重要进展。idarucizumab的主要成分是一种单克隆抗体片段，能够与达比加群酯以1︰1比例高度结合。近期在The Lancet刊登的研究报道了特异性拮抗剂idarucizumab逆转达比加群酯抗凝效应的研究结果，该实验在达比加群末次给药后2小时给予idarucizumab静脉输注，5分钟后抗凝作用即刻逆转至基线水平，且idarucizumab 2g或以上的剂量可使逆转效应持续超过 24小时，表明idarucizumab可迅速、完全、持久地逆转达比加群的抗凝效应。目前，idarucizumab已提交FDA、EMA和加拿大卫生部进行上市审批。该拮抗剂的诞生为达比加群应用的安全性提供了一定保障，也使得达比加群的药物监测更具临床意义，根据监测结果除调整达比加群用量外，不久的将来应用idarucizumab进行拮抗，二者的联合可在发生达比加群血药浓度过量、出血事件及面临急诊手术时精准的拮抗达比加群的抗凝效果，并评价抗凝强度。

五、结语

检测凝血功能的指标如PT、PT/INR、APTT、TT均不能很好评估达比加群的抗凝效果，dTT、ECT可相对准确的反映达比加群抗凝强度，LC-MS/MS则属于达比加群血药浓度检测的金标准。虽然BMJ杂志调查并刊登关于达比加群一些所谓的隐藏中出血风险问题，但并不影响大局，达比加群仍是非瓣膜房颤华法林抗栓治疗安全有效的替代药物。然而不可否认的是，临床上需要对某些病例量化达比加群的抗凝效果，部分患者根据药物浓度优化剂量后可能会获益更大，肾功能与P-gp是达比加群酯在其用药过程中的主要因素，对于治疗失败、疑似过量、老年、肾功损害、极端体重（过高或过低体重）、口服P-gp抑制剂（或其他可疑相互作用的药物）以及发生出血事件或需要接受急诊手术的患者，药物监测可以使患者的管理更加科学化与精准化。但是，不论测量达比加群药物浓度精确度如何，目前尚需相关前瞻性研究来定义理想治疗浓度和治疗中明确药物浓度是否会产生更优越的临床疗效。

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杨延宗，大连医科大学心血管病医院院长、内科教研室主任、心血管内科主任、主任医师、教授、博士生导师。国务院特殊津贴获得者、卫生部有突出贡献的中青年专家、大连市政府特殊津贴获得者。中华心电生理和起搏学会常委，中国生物医学工程学会心律分会常委。擅长各种心律失常的临床及介入诊治工作。

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