念珠菌属是人类侵袭性真菌感染最常见的致病菌，感染类型从非致命性皮肤黏膜病变到可累及任一脏器的侵袭性病变。近年来，重症治疗病房（ICU）侵袭性念珠菌感染日益成为人们关注的问题。

ICU患者病情危重，复杂多变，往往伴随多器官功能障碍，随着对重症患者诊治水平的提高，ICU患者的病死率下降，生存期明显延长。但同时，ICU患者存在许多发生侵袭性念珠菌感染的高危因素，包括应用广谱抗菌药物、使用中心静脉导管、胃肠外静脉高营养、血液净化治疗、使用植入式假体以及接受免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂），以及长期留置ICU等。因此近年来ICU患者侵袭性念珠菌感染的发生率不断上升，并且高于外科和内科病房，念珠菌血症在美国及许多发达国家院内血流感染的常见原因中位列第四。侵袭性念珠菌感染病死率高，其归因死亡率在成人中达到15%～25%。并且可导致患者住院时间延长以及医疗费用显著增加。

自2004年以来出现了一些新型抗真菌药物，同时也发布了数项有关念珠菌菌血症、其他形式的侵袭性念珠菌病以及口咽部和食管黏膜念珠菌的治疗研究结果。还有有关新生儿和成人侵袭性念珠菌病高危人群的预防以及疑似侵袭性念珠菌病的成人患者经验性治疗的最新前瞻性研究数据。与2004年发布的指南相比，2009版指南中有关念珠菌病治疗的变化主要涉及棘白菌素类药物和广谱三唑类药物在念珠菌病及黏膜念珠菌病中的合理应用。

IDSA针对念珠菌病的治疗分层，主要根据是否存在中性粒细胞减少这一危险因素分为中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症及疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗。ICU患者大多数为非中性粒细胞减少患者，本文主要从ICU患者的预防性抗真菌治疗、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症以及疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗等方面进行解读，以方便ICU医生加强对念珠菌血症的认识，加强对ICU高危患者念珠菌病的预防、及时诊断、及时治疗。

一、对存在念珠菌感染风险的ICU患者应当进行预防性抗真菌治疗

指南推荐对于ICU住院患者，氟康唑[每日40mg(6mg/kg)]用于侵袭性念珠菌病发病率较高的成人病房内的高危患者的预防性抗真菌治疗（B-Ⅰ）。

至少存在2项重要危险因素[包括再移植、肌酐水平＞2.0mg/dl，接受胆肠吻合术、术中使用＞40U血制品、手术时间延长（＞1小时）以及移植前至少2天和移植后3天发现真菌定植]的肝移植患者被视为侵袭性念珠菌病高危人群。一项用氟康唑的回顾性研究和数项使用两性霉素B脂质体(L-AmB)或氟康唑的前瞻性研究显示，这些药物可有效降低侵袭性真菌感染率。迄今规模最大的一项氟康唑与安慰剂对照研究（术后治疗70天）显示，氟康唑组的真菌感染率是6%，而安慰剂组是23%。

在侵袭性念珠菌发病率非常高（正常情况下1%～2%）的ICU中需进行预防性治疗，部分侵袭性念珠菌发病风险极高（＞10%）的ICU患者可以从预防性抗真菌治疗中获益。3项安慰剂对照试验显示，预防治疗组高危患者的侵袭性念珠菌病发病率降低。上述所有ICU患者预防性抗真菌治疗研究均未发现念珠菌属的氟康唑耐药现象增加或出现念珠菌种属比例的显著改变。

二、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症的治疗

指南推荐：氟康唑[首日负荷剂量800mg（12mg/kg），此后每日400mg（6mg/kg）]或棘白菌素类药物（卡泊芬净：首日负荷剂量70mg，此后每日50mg；米卡芬净：每日100mg；阿尼芬净：首日负荷剂量200mg，此后每日100mg）被推荐为成人患者首选治疗（A-Ⅰ）。近期使用过三唑类药物或者中重度感染的患者予以棘白菌素类药物治疗（A-Ⅲ）。近平滑念珠菌感染建议采用氟康唑治疗；光滑念珠菌感染首选棘白菌素类药物；克柔念珠菌感染建议选择伏立康唑（B-Ⅲ）。强烈建议拔除静脉内导管（A-Ⅱ）。

当选用棘白菌素、两性霉素B去氧胆酸盐或两性霉素B脂质体治疗时，若患者分离的念珠菌对氟康唑敏感并且病情稳定，也可改为氟康唑继续治疗（A-Ⅱ）。

如果为光滑念珠菌感染引起的念珠菌血症，首选棘白菌素类药物；除非药敏试验提示敏感，否则不建议改为氟康唑或伏立康唑。如果初始治疗使用氟康唑或伏立康唑后，病情得到改善，并且随访培养阴性，则可以继续使用直至治疗结束（B-Ⅲ）。

如果为近平滑念珠菌感染引起的念珠菌血症，推荐使用氟康唑。若初始治疗使用棘白菌素类后，病情得到改善，并且随访培养阴性，则继续使用棘白菌素类药物（B-Ⅲ）。

如果为克柔念珠菌感染引起的念珠菌血症，推荐使用棘白菌素类，两性霉素B含脂制剂或伏立康唑（B-Ⅲ）。

念珠菌血症的药物治疗选择应尽可能考虑一下所有因素：近期的唑类药物使用史、对某种抗真菌药物的不耐受史、临床医疗场所内的念珠菌优势菌属和当前的药物敏感性数据、病情严重程度、相关合并症以及是否存在中枢神经系统（central nervous system，CNS）、心脏瓣膜和（或）内脏器官受累的证据。尽早开始使用有效的抗真菌药物是成功治疗念珠菌血症的关键，近期的研究显示，延误治疗的念珠菌血症患者的死亡率较高。来自设计良好的临床试验的大量数据表明，氟康唑仍然是念珠菌血症患者的标准治疗。对于轻至中度念珠菌感染、此前未使用唑类药物且不属于光滑念珠菌感染高危人群（如老年、癌症、糖尿病患者）的患者，应将氟康唑作为一线治疗药物。疑似伴有心内膜炎或CNS感染的念珠菌血症患者可能不应以氟康唑作为首选治疗，而应选择杀菌药[如L-AmB（用于心内膜或CNS念珠菌病）或棘白菌素类药物（用于心内膜念珠菌病）]。近期的临床实验数据显示，对于棘白菌素类药物或L-AmB初始治疗后临床症状改善以及致病菌可能对氟康唑敏感（如白色念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌）的感染患者，采取氟康唑降阶梯治疗是合理的。

棘白菌素类药物对所有念珠菌属均具有显著的杀菌活性，随机临床实验显示，各种棘白菌素类药物的治疗成功率约为75%。因此对于近期使用过唑类药物中重度感染（即血流动力学不稳定）、对唑类药物或两性霉素B（AmB）过敏或不耐受或者存在克柔念珠菌或光滑念珠菌感染高危险的患者，建议将此类药物作为首选治疗。近期一项随机研究提示，棘白菌素类药物作为念珠菌血症首选治疗的效果可能优于氟康唑。尽管许多专家赞成棘白菌素类药物作为中重度侵袭性念珠菌病患者的首选治疗，但极少有专家认同棘白菌素类药物可用于疾病的各个阶段，选择初始抗真菌治疗药物时应考虑患者近期的唑类药物使用史、病情严重程度及氟康唑耐药的可能性。

研究显示，对于念珠菌血症和侵袭性念珠菌病而言，使用伏立康唑治疗与使用AmB 4～7天诱导治疗，继以口服氟康唑的效果相同。伏立康唑对包括克柔念珠菌在内的绝大部分念珠菌属具抗菌活性，但是，与其他全身性抗真菌药物相比较，伏立康唑需要多次给药、药代动力学的可预测性较低、药物时间相互作用较多且耐受性差，因此该药不是初始治疗的最佳选择。伏立康唑对氟康唑耐药性光滑念珠菌的抗菌活性并不明确。不过，伏立康唑在治疗氟康唑耐药的克柔念珠菌、季也蒙念珠菌或证实对伏立康唑敏感的光滑念珠菌感染上，以及对于准备从棘白菌素类药物或AmB改为口服药物治疗的患者，发挥着重要作用。泊沙康唑对绝大部分念珠菌属具有良好的体外抗菌活性，但支持该药用于治疗念珠菌血症患者的临床数据很少。

对于所有念珠菌血症患者，强烈建议在治疗开始后1周内进行散瞳后检眼镜检查，以及常规血培养以明确念珠菌是否从血流中清除。因为眼内炎患者需要手术和局部治疗，播散性感染患者需要长程的全身性治疗。近期的研究表明了发现血培养阳性后立即开始全身性抗真菌治疗的重要性，因为延迟治疗可导致死亡率增加。专家组推荐每日或隔日进行1次血培养，直至不再检出酵母菌。若无转移性并发症，则在念珠菌感染相关临床和体征缓解、血培养转阴后继续治疗14天。这项治疗推荐依据了数项前瞻性随机试验的结果，受试者采用该方案后的效果较好，一般很少出现并发症和复发。推荐的疗程适用于所有的全身性抗真菌治疗，并且包括了使用AmB或棘白菌素类药物、继而改用唑类药物的序贯治疗。

一旦确诊念珠菌血症，应尽可能拔除中心静脉导管。最有力的支持证据来自非中性粒细胞减少患者，研究显示拔除静脉内导管可缩短念珠菌血症的病程、降低成人和新生儿的患者的死亡率。新近完成的成人临床试验发现，中心静脉导管被拔除或更换的患者的预后较好、念珠菌血症病程较短。尸检研究表明，在中性粒细胞减少患者中，胃肠道是播散性念珠菌病的主要来源，但就某一个体而言，很难确定胃肠道和中心静脉导管在念珠菌血症中的相对作用。不过近平滑念珠菌所致的菌血症除外，此类感染往往与静脉内导管有关。目前尚无相关的随机研究，但专家组强烈建议尽可能拔除导管。静脉留置针抗真菌封管液的作用尚未明确。

三、非中性粒细胞减少患者的疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗

非中性粒细胞减少患者的疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗方案与确诊病例相似，推荐将氟康唑[首日负荷剂量800mg（12mg/kg），此后每日400mg（6mg/kg）]或棘白菌素类药物（卡泊芬净：首日负荷剂量70mg，此后每日50mg；米卡芬净：每日100mg；阿尼芬净：首日负荷剂量200mg，此后每日100mg）作为首选治疗（B-Ⅲ）。近期使用过三唑类药物的中重度感染患者或光滑念珠菌或克柔念珠菌感染高危人群首选棘白菌素类药物（B-Ⅲ）。若患者对上述抗真菌药物不能耐受或者这些药物的获取受限，则可采用AmB-d（每日0.5～1.0mg/kg）或L-AmB（每日3～5mg/kg）(B-Ⅲ)。

念珠菌属正日益成为非中性粒细胞减少的重症监护患者发生败血症的常见病原体；有1/2～2/3的念珠菌血症发生于ICU或外科病房。识别念珠菌感染的危险患者人群并立即开始抗真菌治疗至关重要。念珠菌定植、病情严重度、广谱抗菌药物的使用数量和使用时间、既往手术史（尤其是肠道手术）、接受透析、使用中心静脉导管、全胃肠外营养及ICU入住时间均是侵袭性念珠菌病的重要危险因素。念珠菌定植水平的阳性预测值较低，定植的常规检测需耗费大量人力且价格昂贵。念珠菌病的临床症状和体征是非特异性的，相关微生物学和影像学检查缺乏敏感性和特异性。

侵袭性念珠菌病的早期诊断仍然是一个难题，因此制定了识别ICU中念珠菌病高危患者的临床预测法则。这些法则的特异度高、敏感性低，因而仅能识别一小部分将发生念珠菌病的ICU患者。新型血清学诊断技术有助于评估念珠菌病疑似患者。甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体联合检测取得了令人鼓舞的结果，并值得进一步研究。研究显示，β-D-葡聚糖检测具有良好的整体性能，其在念珠菌血症患者中的敏感度为80%～90%。实时PCR是一种未获验证但颇具前景的方法，有望成为早期诊断念珠菌血症的辅助工具。

一项研究发现，氟康唑抢先治疗使外科ICU中部分念珠菌定植患者的念珠菌病发生率下降；另一项研究显示，对于因肠梗阻或肠穿孔而接受胃肠道手术的患者早期进行氟康唑抢先治疗可在一定程度上改善发热症状、减少念珠菌血症的发病率、ICU入住时间及死亡率。

非中性粒细胞减少患者开始经验性抗真菌治疗的标准尚未确定。早期开始抗真菌治疗可能减少重症患者的致残率、死亡率及ICU入住时间，但广泛使用这些药物必须权衡毒性反应风险、治疗费用及耐药性的出现。对于存在侵袭性念珠菌病危险因素且出现不明原因发热的重症患者，应当考虑进行经验性抗真菌治疗。对于血流动力学不稳定、此前使用过唑类药物以及证实有唑类药物耐药性念珠菌属定植的患者，应首先给予棘白菌素类药物。

四、从呼吸道分泌物中分离出念珠菌是否需要抗真菌治疗

指南推荐从呼吸道分泌物中分离出念珠菌很少提示侵袭性念珠菌病，不应进行抗真菌治疗。（A-Ⅲ）

念珠菌性肺炎和肺脓肿非常少见。支气管树内的念珠菌定植在接受机械通气治疗的重症患者中常见，但肺部的天然防御机制能在一定程度上抵抗念珠菌属对肺部组织的侵袭。原发性念珠菌性肺炎或肺脓肿仅见于患者吸入口咽部念珠菌时。常见的情况是血缘播散性念珠菌病引起肺部及其他器官的病变。确诊念珠菌性肺炎需要组织病理学的依据。

与肺炎相比，气道内念珠菌属定植和（或）呼吸道分泌物被口咽部念珠菌污染的情况极为常见。遗憾的是，呼吸道分泌物念珠菌培养阳性常被作为无其他侵袭性念珠菌病证据的发热患者开始抗真菌治疗的指征。多项前瞻性和回顾性研究（包括尸检）一致显示，呼吸道分泌物（包括支气管肺泡灌洗液）念珠菌培养阳性意义很小。鉴于念珠菌性肺炎罕见、呼吸道分泌物念珠菌培养阳性极为常见但缺乏特异性，不应仅根据呼吸道培养结果决定是否开始抗真菌治疗。

五、ESCMID 2012与IDSA 2009念珠菌指南间的比较

2012年欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）下的欧洲真菌感染工作组（EFISG）制定了念珠菌诊断与处理指南，涵盖了成人非粒缺患者、念珠菌致新生儿和小儿侵袭性感染的预防、血液系恶性肿瘤/造血干细胞移植后、HIV感染或AIDS患者和诊断规程等各方面。我们仅将指南成人非粒缺患者部分与IDSA 2009进行了比较，两者还是存在某些区别，详见表9-1。

ICU患者侵袭性念珠菌感染的诊治工作任重而道远。目前国内尚缺乏ICU侵袭性念珠菌感染的大规模流行病学调查。缺乏对念珠菌感染规范化的诊断和治疗方法，希望广大ICU医生能够加强对侵袭性念珠菌感染的重视，对具有高危因素的患者，及时进行微生物学检查，预防治疗，对确诊侵袭性念珠菌感染的患者按照培养结果和药敏试验进行治疗，做到规范用药。使我国ICU对侵袭性念珠菌感染患者的诊治水平步入一个新的阶段。

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主任医师，教授，硕士生导师，现任哈尔滨医科大学附属肿瘤医院院长。中华医学会重症医学分会全国常委，中国病理生理学会危重病医学组全国委员，黑龙江省危重病医学专业委员会主任委员，黑龙江省营养医学专业委员会副主任委员，《中国急救医学》编委。