2014年1月，发表于《Am J Kidney Dis》的一篇文章研究了持续性静脉血透治疗的危重患者中亚胺培南和美罗培南的药代动力学和药效动力学。没有证据表明任何患者水平的协变量对清除率具有影响。但是，药物类型对清除率具有显著作用。临床医生治疗威胁生命的感染时在采用推荐的减少剂量前可以选择给予负荷剂量。。

亚胺培南和美罗培南广泛用于治疗危重患者的革兰氏阴性菌感染，在肾功能下降或连续性肾脏替代治疗（CRRT）的状况下推荐剂量调整。在近期前瞻性随机临床试验未显示出强化连续性肾脏替代疗法的获益后，我们假设抗生素的体外清除率可能导致抗生素的用药剂量不足和感染治疗不充分。先前亚胺培南和美罗培南的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）报道很少描述连续性静脉血透（CVVHD），并且在北美接受连续性肾脏替代疗法患者中没有美罗培南的相关报道，他们可能与欧洲同类患者不同。在此，我们报道了2009年2月1日至2012年7月1日间克利夫兰诊所中26名接受亚胺培南（n=16）或美罗培南（n=10）连续性静脉血透患者的药代动力学和药效动力学。

患者或其代理人在研究进行前签署知情同意书。人口统计学和临床数据按病例报告形式记录。在抗生素给药前、输注30 min后的30 min时和下一个剂量前立即取成对的血液和连续性肾脏替代疗法的流出液样本。采用高效液相色谱法检测血液和透析液中游离的亚胺培南和美罗培南浓度，并采用非线性混合效应模型拟合单室药代动力学模型。通过流出物流速和药物浓度计算碳青霉烯类的体外清除率。时间依赖性抗生素如β-内酰胺体内研究的典型药效动力学参数包括超过最低抑制浓度（MIC）的时间或一些倍数。我们选择超过8 μg/mL或4×MIC的时间，作为我们评价碳青霉烯类有效抵抗假单胞菌种和肠杆菌的药效动力学度量标准。

患者主要是男性（20/26）并且体重高（92 ± 21 kg）于其他研究中的患者。重症监护室死亡率是非常高的（61.5%）。连续性肾脏替代疗法剂量是23.4 ± 7.4 mL/kg/h。非线性混合效应药代动力学模型产生的固定效应值中分布容积是29.6L（95% CI，26.3～33.1）、清除率是5.34（95% CI，4.32～6.00）L/h。相应的随机效应标准差估计值是6.8L（95% CI，4.3～10.3）和2.4 L/h（95% CI，1.2～3.0）。碳青霉烯类体外清除率是32.4 ± 9.8 ml/min，仅略低于透析液流速（39.6 ± 9.9 mL/min）。观察患者水平的协变量（年龄、性别、目前体重、入院体重、体重变化和白蛋白水平），当前体重对分布容积具有显著影响，体重每增加1 kg相应的平均分布容积增加0.17 L（P=0.02）；同时观察到药物类型也具有显著作用：美罗培南组低于平均值6.2L（亚胺培南和美罗培南的分布容积分别是33.1和26.9 L；P=0.01）。

没有证据表明任何患者水平的协变量对清除率具有影响。但是，药物类型对清除率具有显著作用：美罗培南组低于平均值4.2 L（亚胺培南和美罗培南的清除率分别是7.2和3.0 L/h，P＜0.001）。尽管添加药物类型至模型中能降低清除率中随机效应协变量从2.4至0.6 L/h，评估是否能排除清除率的随机效应的似然比检测，表明其不能被排除（P=0.01）。

非线性混合效应模型被用于评估剂量间隔高于4×MIC的分段数量。26名患者中约8名未达到分段时间血药浓度＞8 μg/mL和＞40%的药效动力学标准。

本研究的重要结果是大量的参与者未能达到药效动力学靶目标，药代动力学的个体间差异存在统计学和临床意义。这引发了有关1个剂量用于所有接受连续性肾脏替代疗法危重患者的担忧。绿皮书推荐减少三分之二亚胺培南和美罗培南的剂量并增加接受连续性肾脏替代疗法患者的给药间隔。我们研究样本量较小，不能提供用于改善推荐的充分依据，但考虑到我们观察到了分布容积较大，临床医生治疗威胁生命的感染时在采用推荐的减少剂量前可以选择给予负荷剂量。迫切需要进一步研究。

（选题审校：闫盈盈 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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