在2014年4月的《Lancet Oncol.》杂志上，一篇题目为《多柔比星单药与高剂量多柔比星联合异环磷酰胺用于晚期或转移性软组织肉瘤治疗的比较》的文章介绍了一项相关的随机对照3期试验。其结果不支持使用高剂量多柔比星联合异环磷酰胺用于晚期软组织肉瘤，除非旨在缩小肿瘤。这些结果有助于实现该类患者的治疗个体化。

背景：大多数肉瘤缺乏有效的靶向治疗，多柔比星与异环磷酰胺已被用于软组织肉瘤治疗长达30多年，但仍具有重要地位。标准治疗应为多柔比星单药，还是多柔比星联合异环磷酰胺仍存在争议。本研究评价了高剂量多柔比星联合异环磷酰胺是否较多柔比星单药更能改善晚期软组织肉瘤患者的生存结局。

方法：我们在10个国家的38家医院开展了这项3期随机对照试验（EORTC 62012）。纳入患者的标准为局部晚期、不能切除或转移性晚期软组织肉瘤，年龄为18～60岁，WHO体力状况评分为0或1。采用最小化方法将患者随机分配（1:1）至多柔比星（第1日静脉团注75 mg/m2或持续静脉输注72 h）或高剂量多柔比星（第1日75 mg/m2；第1～3日，25 mg/m2）联合异环磷酰胺（连续4日10g/m2异环磷酰胺联合美司钠和聚乙二醇化非格司亭）作为一线治疗。按照入组中心、体力状况评分（0级或1级）、年龄（＜50岁 vs ≥50岁）、是否出现肝转移以及组织学分级（2 vs 3）进行分层分析。患者每3周治疗1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用，最多6个周期。主要终点是意向治疗人群中的总生存期。本试验已在ClinicalTrials.gov上注册，注册号为NCT00061984。

结果：2003年4月30日和2010年5月25日之间，228名患者被随机分配至多柔比星单药组，227名接受多柔比星联合异环磷酰胺。单药组和联合组的中位随访期分别是56个月（IOR 31～77）和59个月（36～72）。两组之间的总生存期没有显著差异（多柔比星组和多柔比星联合异环磷酰胺组的中位总生存期分别为12.8个月[95.5％ CI 10.5～14.3] 和14.3个月[12.5～16.5]；危害比[HR]0.83 [95.5％CI 0.67～1.03]；分层时序检验 p＝0.076）。多柔比星联合异环磷酰胺组的中位无进展生存期（7.4个月[95％CI 6.6～8.3]）显著高于多柔比星单药组（4.6个月[2.9～5.6]；HR 0.74[95％CI 0.60～0.90]，分层时序检验p＝0.003）。多柔比星联合异环磷酰胺组中出现整体响应的患者数高于多柔比星单药组（277名中60名[26％] vs228名中31名[14％]；p＜0.0006）。最常见的3度或4度毒副作用（在多柔比星联合异环磷酰胺组中比多柔比星单药组均更常见）包括白细胞减少症（224名患者中97名[43％] vs 223名患者中40名[18％]），中性粒细胞减少症（93 [42％] vs 83 [37％]），发热性中性粒细胞减少（103 (46％) vs 30 [13％]），贫血症（78 [35％] vs 10 [5％]）和血小板减少症（75 [33％]) vs 1 [＜1％]）。

阐释：我们的结果不支持使用高剂量多柔比星联合异环磷酰胺用于晚期软组织肉瘤的姑息治疗，除非旨在缩小肿瘤。这些结果应该有助于该疾病患者的治疗个体化。

（选题审校：张萌萌 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）