人表皮生长因子（HER2）双靶向治疗能够增加乳腺癌患者新辅助治疗的病理学完全缓解率（PCR）。2015年11月，发表在《J Clin Oncol》上的一项研究显示，对于II-III期HER2阳性乳腺癌患者，HER2双靶向治疗的pCR并未显著高于单靶向治疗，与瘤体内部异质性相关。

目的：人表皮生长因子（HER2）双靶向治疗能够增加新辅助治疗的病理学完全缓解率（PCR），并改善转移性疾病的无进展生存期。在考虑肿瘤与微环境分子特点的条件下，CALGB 40601研究了紫杉醇联合由曲妥珠单抗和拉帕替尼构成的双HER2阻断的影响。

患者与方法：研究纳入II-III期HER2阳性进行肿瘤活检的乳腺癌患者，并将其随机分为紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）单独治疗组或紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助拉帕替尼治疗组（THL），在手术前进行为期16周的治疗。另外一个治疗组紫杉醇联合拉帕替尼治疗组(TL）提前终止研究。研究设定的主要终点为乳腺癌的pCR，相关终点着重于给予基因表达确认的分子特性分析。

结论：在305名随机分组的患者中(THL，n=118；TH，n=120；TL，n=67)，pCR分别为THL 56%（95% CI，47%～65%）和TH 46%（95% CI，37%～55%）（P=0.13），HER2受体阳性亚组中双靶向治疗无效，但HER2受体阴性亚组pCR显著增加(P=0.01)。采用mRNA测序法（mRNAseq）进行的基因表达分析显示，肿瘤分子有异质性。内在亚型之间的pCR存在显著差异(HER2富集，70%；luminal A，34%；luminal B，36%；P＜0.001)。多变量分析治疗组的结果显示，内在亚型、HER2基因表达扩增、P53基因突变以及存在免疫细胞标记是pCR的独立相关因素。治疗后残留病主要是luminal A（69%）。

结论：HER2双靶向治疗的pCR并未显著高于单靶向治疗。组织分析显示，与肿瘤基因组学和肿瘤微环境相关的高度瘤体内部异质性均会显著影响pCR。当阐述与设计HER2阳性疾病的试验时应该考虑上述因素。

（选题审校：韩茹 编辑：朱婧）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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