乙肝标志物阳性但肝功正常可以放心的接受免疫抑制剂吗？

病史及诊疗经过:患者于10年前发现“乙肝小三阳”，当时肝功能正常，外周血HBV DNA＜1.0×103拷贝/毫升。患者自觉无任何不适，未定期随访。2年前因双下肢及眼睑部水肿伴乏力，在风湿科门诊确诊为系统性红斑狼疮(SLE)。予泼尼松治疗后患者水肿消退，乏力改善，肝功能、肾功能正常，但持续蛋白尿为阳性，予联合吗替麦考酚酯免疫抑制治疗。由于该患者当时HBV DNA低于检测下限且肝功能持续正常，故当地医师未给予抗病毒治疗。鉴于肾穿刺病理提示“弥漫性增生性肾小球肾炎(系膜增生伴节段毛细血管内外增生)”，考虑“狼疮肾炎”，遂予加大泼尼松和吗替麦考酚酯剂量方案治疗。该患者在治疗期间出现严重肝功能损害(胆红素121μmol/L，ALT 598IU/L，AST 287IU/L)，复查HBV DNA 3.75×106拷贝/毫升;甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、庚肝抗体均阴性;自身免疫性抗体(SS-A、SS-B、Sm、Jo-1、RNP、Sc-l 70、着丝点抗体)阴性;血脂、血糖、肌酐均正常。腹部B超提示:肝实质回声增粗，包膜欠均匀改变，肝脏缩小。排除其他病毒重叠感染给予保肝降酶及恩替卡韦抗病毒治疗。

患者2，女，40岁，汉族人。发现乙肝标志物阳性11年，乏力、厌油、纳差和皮肤巩膜黄染15天，加重4天。

病史及诊疗经过:患者于11年前体检时发现乙肝标志物阳性，当时肝功能正常，外周血HBV DNA水平不详，未给予特殊处理。该患者于3个月前在当地医院被诊断出系统性红斑狼疮，并接受了免疫抑制剂环磷酰胺治疗。治疗前筛查乙肝两对半检查示“乙肝小三阳”，HBV DNA 2.3×103拷贝/毫升，肝功能正常，当时未给予预防性抗病毒治疗。免疫抑制剂治疗过程中，患者逐渐出现乏力、厌油、纳差以及皮肤巩膜黄染等不适。复查肝功能示“总胆红素238.2μmol/L，ALT 489IU/L，AST 189IU/L”，外周血HBV DNA 3.46×107拷贝/毫升。

讨论:糖皮质激素、吗替麦考酚酯及环磷酰胺是目前治疗SLE最主要的药物，有强大的抗炎、免疫抑制及细胞毒作用。近年有大量临床证据提示，免疫抑制剂与HBV的再激活有关，使用免疫抑制剂后HBV再激活的概率为24%～78%，进一步产生黄疸性肝炎的概率10%～63%，肝功能衰竭的概率为4%～60%。以上两例患者在接受免疫抑制剂治疗前肝功能均持续正常，其中“患者1”外周血HBV DNA检测阴性，“患者2”外周血HBV DNA检测阳性。然而，这两名患者在免疫抑制剂治疗过程中均出现HBV的再激活或复制水平增加，并导致了严重的肝功能损害，提示在免疫抑制剂治疗过程中，不论HBV DNA是否阳性，都应接受预防性抗病毒治疗。

文献复习:HBV再激活指慢性HBV感染或过去感染HBV者在免疫抑制治疗期间或之后，体内HBV病毒复制从低水平增加到高水平，血清HBV DNA水平比基线水平升高10倍或以上，或者HBV DNA绝对值超过109拷贝/毫升，或者血清HBV DNA从阴性转为阳性者。

我国2010慢性乙型肝炎防治指南明确指出:对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查乙型肝炎表面抗原(HBsAg);若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。2008年亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)慢性乙型肝炎管理指南、2009年美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)慢性乙型肝炎临床指南和2012年欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)慢性乙型肝炎治疗指南均建议，接受免疫抑制剂治疗前患者应筛查HB-sAg和抗乙型肝炎核心抗体(HBc)，对于HBV携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治疗开始前推荐预防性抗病毒治疗。预防性抗病毒治疗能够降低HBV再激活的发生率和改善肝功能及预后，并且认为早期、提前抗病毒治疗优于发生HBV再激活后再进行干预。治疗前HBV状态与HBV的再激活也有明确的相关性，免疫抑制剂使用前HBV DNA＞104拷贝/毫升时，HBeAg阳性被认为是HBV再激活的危险因素。Meta分析也证实:接受化疗的HBsAg阳性患者预防性应用拉米夫定可降低HBV再激活的可能性以及HBV相关疾病的发病率和病死率。

随着我国社会经济条件的飞速发展，当前越来越多的肿瘤、免疫疾病合并HBV感染患者接受免疫抑制剂治疗。目前国内外报道的相关病例提示，HBV再激活大多数发生在紧随化疗结束后或在化疗疗程之间发生。目前认为HBV再激活一般分为两个阶段，首先是免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间，机体免疫功能受到抑制，病毒复制显著增加，大量肝细胞感染;第二阶段是停用上述药物后，患者免疫功能恢复，T细胞介导的免疫反应使被HBV感染的肝细胞受到破坏，临床导致肝炎、肝衰竭甚至死亡。Yeo等的研究发现，HBV再激活的可能危险因素包括治疗前血清高HBV-DNA载量、淋巴细胞增生障碍性疾病如淋巴瘤、乳腺癌及使用糖皮质激素治疗，尤其是糖皮质激素的应用。

对于HBV再激活的治疗，除了停用细胞毒性药物或免疫抑制剂及加强护肝治疗外，目前强调抗乙肝病毒治疗，因为有效的抗病毒治疗不仅可降低80%～90%的HBV再激活发生率，而且可有效降低HBV相关肝衰竭的发生风险。目前，抗乙肝病毒药主要包括干扰素和核苷(酸)类似物。干扰素因其可以增加肝细胞的免疫调节性破坏及具有骨髓抑制等副作用，限制了其在临床的应用。因此针对这部分患者，目前主要使用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，如拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦等。目前关于HBV再激活抗病毒药物的疗程，各个指南所推荐的时间从6周至6个月不等。Dai等报道了4例HBV感染的淋巴瘤患者在接受利妥昔单抗化疗前给予拉米夫定治疗，化疗结束后4周停用，随访6～8个月后患者出现HBV再激活，提示抗病毒的疗程需要延长。美国肝病研究学会(AASLD)慢性乙肝防治指南对抗病毒药物的疗程建议:患者基线HBV DNA＜2000IU/ml水平需要在化疗或免疫抑制治疗结束后继续治疗6个月，患者基线HBV DNA水平高于2000IU/ml需要继续治疗至和免疫正常人群一样的终点。目前AASLD临床指南建议:如果患者治疗时间较短(12个月)，可用拉米夫定或替比夫定治疗，如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替卡韦。

综上所述，HBV再激活是临床合并HBV感染者接受细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗的常见并发症，而接受上述药物治疗的患者往往就诊于其他专科，一些非感染病专科的医师对HBV再激活的认识不足。因此，我们建议，对于需要接受细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗的患者，在用药前应常规检查是否合并HBV感染，及早认识及治疗HBV再激活，降低其发生率及改善预后。

（陈恩强）

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