83岁女性，因“慢性咳嗽、咳痰、喘息40余年，加重2周”入院，诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）及慢性肺源性心脏病。给予抗感染、缓解痉挛、平喘、止咳、化痰，仍持续喘息，原因何在？
 
【病例重现】
 
患者女性，83岁，因“慢性咳嗽、咳痰、喘息40余年，加重2周”入院。辅助检查：C-反应蛋白8.0mg/L；血常规：白细胞计数5.66×109/L，中性粒细胞百分比87.4%，红细胞计数4.04×1012/L，血小板计数133×109/L，血红蛋白112g/L。胸部CT示左肺下叶外侧基底段肺大疱。入院诊断：慢性阻塞性肺病急性加重期，慢性肺源性心脏病。给予抗感染、缓解痉挛、平喘、止咳、化痰，仍持续喘息，并咳棕褐色痰栓，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。痰培养见杂色曲霉菌及黄曲霉生长，1，3-β-D-葡聚糖试验（G试验）阴性，考虑存在继发曲霉菌过敏，给予伏立康唑抗真菌治疗，喘息明显缓解。
 
【提示点】
 
1.老年男性，慢性病程，急性加重。
 
2.肺部影像学检查无明显异常。
 
3.痰培养可见曲霉生长。
 
4.抗生素治疗喘息无改善。
 
5.抗真菌治疗后喘息明显缓解。
 
【要点】
 
要点1：慢性阻塞性肺疾病患者也是曲霉感染的高危人群
 
曲霉在自然界中广泛分布，约20种曲霉能感染人类和动物，其中最常见的有烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等。曲霉孢子在空气中传播，人吸入后曲霉可以在气道内定植、致敏和感染，由于患者自身免疫功能的不同，对曲霉菌的反应也千差万别，严重时可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、肺曲霉肿、变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）等。对于免疫功能正常宿主，痰培养曲霉阳性通常被认为是污染或定植；但越来越多的证据表明，严重慢性阻塞性肺疾病患者也是曲霉感染的高危人群，文献报道认为AECOPD患者痰培养发现曲霉菌应等同免疫缺陷患者对待。
 
要点2：AECOPD患者抗感染治疗无效后，应考虑曲霉过敏
 
本例AECOPD患者经抗感染、缓解痉挛、平喘等常规治疗后，喘息仍无缓解，咳棕褐色痰栓，痰培养2次提示曲霉菌生长，诊断性给予伏立康唑抗真菌治疗，达到喘息明显缓解和激素能够快速减量的临床效果，因而诊断COPD继发曲霉菌过敏。由于未行真菌皮肤点刺试验和真菌抗原特异性血清IgE检测，故仅依据痰培养曲霉菌阳性和抗真菌治疗效果，临床诊断COPD继发曲霉菌过敏有一定困难，但仍值得引起临床医师警惕和重视。
 
要点3：COPD伴曲霉菌超敏反应患者应得到积极治疗
 
对重症哮喘的研究发现，真菌致敏和哮喘发病率、症状严重程度甚至病死率之间存在明显的相关性。英国学者Dening提出了一种哮喘的新类型——真菌致敏的严重哮喘（severe asthma with fungal sensitation，SAFS）。Denning等对SAFS提出了诊断标准：①难以控制的严重哮喘，严重哮喘是指在应用大剂量的吸入糖皮质激素和长效β-受体激动剂仍无法控制或者需要持续的糖皮质激素的应用；②真菌过敏：真菌皮肤点刺试验阳性或者真菌抗原特异性的血清IgE阳性；③未达到ABPA的诊断标准。近年研究发现，28.5%的哮喘患者烟曲霉菌抗原皮肤试验呈阳性，且与患者的哮喘严重程度呈明显相关性。最常见的情况是哮喘患者有曲霉菌超敏反应，它是向ABPA发展的第一步，但只有少部分的曲霉菌超敏反应患者发展成了ABPA。COPD患者痰标本中培养出曲霉通常被认为是污染，但研究发现曲霉菌超敏反应和ABPA在COPD患者中发生率是8.5%和1.0%，提示COPD患者具有发生曲霉菌超敏反应的风险。因此，推测AECOPD患者中仅痰中分离出曲霉菌，肺部影像学检查无明显异常，实验室检查结果不能够满足ABPA的诊断，其顽固性喘息可以由曲霉菌引起的超敏反应引起。因此COPD患者中的曲霉菌超敏反应患者，应得到及时诊断和抗真菌治疗。
 
【盲点】
 
在真菌感染中，只有侵袭性真菌感染才是AECOPD患者喘息治疗效果不佳的可能原因
 
对于AECOPD患者，如进行抗菌药物、激素等常规治疗效果欠佳，肺部影像学检查无明显异常，同时痰曲霉阳性，提示有曲霉菌定植致敏的可能。曲霉常在COPD患者气道内定植，因此，痰培养检出曲霉菌是定植菌还是致病菌，还需综合分析多项临床线索。如COPD患者有气道高反应性的临床表现，应用大量广谱抗菌药物和糖皮质激素治疗，仍有顽固性喘息、发热、咳嗽、咳黏稠或脓性痰，但外周血嗜酸性粒细胞比例无升高，胸部CT无新的浸润影，反复多次痰培养同一种真菌以及菌落数量较多，则应考虑真菌定植引起真菌致敏可能。解决真菌过敏的主要方案有以下两种：
 
方案1：抗真菌药物可根除气道内的曲霉菌定植，减少反复和慢性抗原刺激引起气道致敏，从而减少糖皮质激素用量，故应当采取抗真菌药物和糖皮质激素联合治疗。
 
方案2：目前根据美国感染学会关于曲霉病诊治指南推荐，首选药物为伏立康唑和两性霉素B。对于初治无效或不能耐受的患者，可选用两性霉素B含脂制剂、卡泊芬净、伊曲康唑等。但尚不能确定适当的疗程、有效的治疗监测及停药指征。
 
【诊治箴言】
 
有气道高反应性的AECOPD患者出现严重喘息，经常规治疗疗效不满意，气道分泌物曲霉分离阳性，不应简单地归为污染，而置之不理。应当进一步全面评估、密切观察，行高分辨率CT检查、GM试验、G试验和气管镜检查等，如不符合ABPA诊断标准，应考虑存在曲霉菌定植引起气道曲霉菌致敏或SAFS可能，必要时开始经验性抗真菌治疗。
 
【参考文献】
 
1. Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，etal. Treatment of Aspergillosis：Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases，2008，46：327-360.
2. 乔雅楠，张睢扬，李波等. 重症支气管哮喘与真菌研究进展. 中华肺部疾病杂志，2014，02，224-226.
 
（中国人民解放军火箭军总医院 李朝霞 刘辉 张睢扬）