哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是阿尔茨海默病（AD）患者的常见合并症，但哮喘/COPD的治疗药物（抗胆碱能药物）与AD的治疗药物（乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）），作用机制相反。一旦遇到合并哮喘/COPD的AD患者，岂不愁煞医生？
 
2020年8月，芬兰、澳大利亚和瑞典学者在《J Alzheimers Dis》发表的一项针对芬兰7万多名社区居住AD患者的回顾性研究，对这部分患者的药物治疗选择进行了探讨。
 
AD的2类药物 AChEI和美金刚各尽其能
 
AD的治疗药物，目前主要有两类：AChEI（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂美金刚。
 
AChEI通过增加胆碱能突触中乙酰胆碱的浓度，使轻中度痴呆患者的认知功能得到小幅改善；美金刚则能给中重度痴呆患者带来行为、整体功能和日常生活活动的小幅益处。而且，美金刚能够阻断NMDA受体，防止谷氨酸水平升高引起的兴奋性毒性，耐受性好，没有明显的副作用。
 
因此，芬兰认知障碍临床管理指南指出，AChEI是轻度AD的一线治疗，但如果AChEI有使用禁忌，可以用美金刚替代。对于中重度AD，AChEI和美金刚均可使用。
 
哮喘/COPD常会遇到AD 但治疗药物竟相互拆台
 
在芬兰，阻塞性肺疾病（OLD）的发病率自40岁起不断增加，并持续保持较高水平直到80岁。其中60～64岁的人群中发病率最高。年龄会增加哮喘、COPD或肺气肿合并诊断（三个疾病中至少合并两种）的患病率，60～69、70～79和80岁以上的OLD患者合并诊断患病率分别为41.5%、58.8%和65.5%。老年人哮喘患病率约为10%。
 
低氧血症是COPD的常见症状，与神经心理损伤有关。COPD与认知障碍高风险相关，这可能是由于低氧血症、高碳酸血症和低灌注加重了神经损伤。此外，哮喘对认知功能也有一定的负面影响。
 
目前，哮喘和COPD的治疗是基于吸入糖皮质激素、短效和长效β受体激动剂以及吸入长效抗胆碱能药物。由于毒蕈碱拮抗剂的作用机制与胆碱酯酶抑制剂相反，尽管吸入药物吸收入血和穿透血脑屏障（BBB）有限，但同时使用可能会降低乙酰胆碱酯酶抑制剂对AD患者的获益。
 
鉴于哮喘/COPD和AD在高龄人群中患病率较高，许多哮喘/COPD患者会进展为AD，这可能使治疗复杂化。
 
另一方面，由于毒蕈碱拮抗剂与AChEI之间潜在的药效学相互作用，哮喘/COPD可能影响抗痴呆药物的选择。根据芬兰认知障碍的临床指南，AD患者一般应避免使用抗胆碱能药物。然而，用于治疗COPD的吸入性抗胆碱能药物的获益作用可能超过其中枢神经系统副作用。
 
考察7万多AD患者：合并哮喘/COPD 优先选择美金刚
 
由于哮喘/COPD治疗是否会影响AD的用药选择，尚未确定，发表于《J Alzheimers Dis》的这项研究，探讨了既往诊断哮喘/COPD是否影响新诊断AD患者对AD药物的选择。此外，研究还探讨了哮喘/COPD是否影响AD患者的生存率。
 
这项回顾性队列研究使用了MEDALZ的研究数据，纳入2005～2011年芬兰所有社区居住的AD患者（n=70718）。
 
哮喘/COPD患者定义为，在AD确诊前1年内有过哮喘/COPD的报销记录，或长期使用（250天）吸入抗胆碱能药、吸入皮质类固醇或白三烯拮抗剂。
 
在随访期间（截至2015年底），研究人员比较了哮喘/COPD患者与非哮喘/COPD患者初始抗痴呆药物（AChEI与美金刚）的选择，并采用逻辑回归和Cox回归模型对死亡率进行了分析。
 
结果显示，与非哮喘/COPD患者相比，美金刚比AChEI更适合作为哮喘/COPD患者治疗AD的一线药物（OR，1.23，95%置信区间[CI]1.15～1.31）。
 
在使用多种哮喘/COPD药物的患者中，美金刚的使用也更为普遍（分别有7.9%和5.5%使用美金刚和AChEI的患者使用了≥3种哮喘/COPD药物）。
 
合并哮喘/COPD的AD患者死亡率高于非哮喘/COPD患者（调整风险比1.10，95%CI 1.07～1.13）。
 
因此，这项研究表明，为了预防AChEI造成哮喘/COPD加重，美金刚的使用比AChEI更常见。所以，对于合并哮喘/COPD的AD体弱人群，需要针对他们的病情个体化用药。
 
合并哮喘/COPD的AD患者多更孱弱 需个体化评估
 
此外，本研究发现，与非哮喘/COPD患者相比，哮喘/COPD患者更多地使用美金刚作为一线AD治疗，而非AChEI，尤其是在使用吸入抗胆碱能药单药治疗或与长效β受体激动剂或白三烯拮抗剂联合使用的患者中更常见。
 
这是由于这些患者可能处于AD的更晚期阶段，或者哮喘/COPD病情更重，而这些都是AChEI的禁忌症。另一个原因是，由于认知功能下降至少部分认为与缺氧有关，因此哮喘/COPD患者确诊AD可能会有延迟。
 
总之，合并哮喘/COPD的AD患者死亡风险高于非哮喘/COPD患者。因此，对于合并哮喘/COPD的AD患者的药物治疗，应慎重考虑，且应对这一体弱群体进行个体化评估。
 
 
 
 
（选题审校：王楚慧  编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）