因DNA损伤的同源重组修复不足，BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和铂类药物敏感。2020年8月，发表于《Lancet Oncol》的一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，考察了维利帕尼+卡铂+紫杉醇治疗BRCA突变晚期乳腺癌的疗效。

目的：在该研究中，研究人员在HER2阴性晚期乳腺癌和生殖细胞系BRCA1或BRCA2突变的患者中，比较了维利帕尼或安慰剂联合卡铂和紫杉醇的疗效，以及在进展之前停用卡铂和紫杉醇、并采用维利帕尼单药治疗的疗效。

方法：BROCADE3是在36个国家/地区的147家医院进行的一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。符合条件的患者（年龄≥18岁）具有有害的生殖细胞系BRCA1或BRCA2突变相关性，经组织学或细胞学证实为晚期HER2阴性乳腺癌，东部肿瘤协作组表现状态（ECOG）为0～2，并且已接受了针对转移性疾病的化疗不超过两次。通过交互应答系统进行区组（区块大小为3或6）随机分配（2：1），分配至卡铂（21天为一周期的第1天静脉6mg/mL/min药时曲线下面积）和紫杉醇（21天为一周期的第1、8和15天静脉80mg/m2），联合维利帕尼（第2至5天，口服120mg，每天两次）或安慰剂。如果患者在病情恶化之前停用卡铂和紫杉醇，则可以继续服用维利帕尼或安慰剂，并增加剂量（每天两次300mg，如果可以耐受则升至每天两次400mg），直至疾病进展。对照组的患者在疾病进展后，可以接受开放标签的维利帕尼单药治疗。根据既往铂类药物使用情况、中枢神经系统转移史以及雌激素和孕激素受体状态对随机分组进行分层。主要终点指标是研究者根据实体瘤1.1版的反应评价标准评估的无进展生存期。有效性采用意向性分析，其中包括所有随机分配的经中心确认的BRCA突变患者，安全性分析包括所有接受至少一剂维利帕尼或安慰剂的患者。这项研究正在进行中，并已在ClinicalTrials.gov（NCT02163694）上注册。

研究结果：2014年7月30日～2018年1月17日，对2202例患者进行了筛查，其中513例符合纳入标准，并接受了随机分配。在意向治疗人群（n=509）中，337例患者分配接受维利帕尼联合卡铂-紫杉醇治疗（维利帕尼组），172例患者分配接受安慰剂联合卡铂+紫杉醇治疗（对照组）。数据截止（2019年4月5日）时，维利帕尼组中位随访35.7个月（IQR 24.9～43.6），对照组中位随访35.5个月（23.1～45.9）。维利帕尼组中位无进展生存期为14.5个月（95%CI 12.5～17.7），对照组为12.6个月（10.6～14.4）（风险比0.71，[95%CI 0.57～0.88]，p=0.0016）。最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（维利帕尼组，272∕336例[81%] vs 对照组143∕171例[84%]）、贫血（142 [42%] vs 68 [40%]）和血小板减少症（134 [40%] vs 48 [28%]）。维利帕尼组115名患者（34%）出现严重不良事件，而对照组则为49名（29%）。没有研究药物有关的死亡。

解释：对于生殖细胞系BRCA突变相关的晚期乳腺癌患者，在高活性双铂中添加维利帕尼，如果双铂中断则继续单药治疗，可以显著且持久地改善无进展生存期。这些数据表明，在该类患者人群中联合使用铂和PARP抑制剂的效用。

（选题审校：陈逸  编辑：余霞霞）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：目前来看，BROCADE3是首个评估PARP抑制剂联合双铂化疗治疗BRCA突变相关乳腺癌的3期临床试验，结果显示在卡铂和紫杉醇中添加维利帕尼可显著改善无进展生存期。而且在亚组分析中，三阴性乳腺癌患者和激素受体阳性乳腺癌患者的无进展生存获益相似。BROCADE3的证据能让我们首次相信，对BRCA突变的晚期HER2阴性乳腺癌患者，维利帕尼作为一种PARP抑制剂与铂类化疗的联用可显著改善无进展生存期，与此同时几乎不增加毒性。维利帕尼联合卡铂和紫杉醇，应被视为与BRCA相关的、准备接受化疗的晚期乳腺癌患者新的治疗选择。）