有研究者试图通过甲氨蝶呤（MTX）来降低成人HIV感染者（PWH）的心血管风险。但是，替诺福韦（TFV）与MTX的肾脏清除转运体相同，因此潜在存在药物-药物相互作用的可能。2020年12月，美国学者发表在《J Acquir Immune Defic Syndr》的一项临床研究，在48名抗逆转录病毒治疗（ART）的成人PWH中，进行了探索。
 
TFV与MTX的PK途径相同 理论上可能会发生药物-药物相互作用
 
为了降低ART的成人PWH发生早发心血管疾病的风险，一项纳入176名PWH的多中心、随机、安慰剂对照临床试验（ACTG A5314），对低剂量甲氨蝶呤（LDMTX）的效果进行了评估。
 
TFV与MTX的PK途径相同，因此潜在存在药物-药物相互作用。但是，口服低剂量MTX对ART的影响究竟几何，知之甚少。一项研究观察到，接受ART治疗的PWH，静脉给予大剂量MTX后，MTX半衰期没有改变，但没有研究过MTX对TFV PK的影响。
 
这种相互作用可能导致TFV或MTX水平升高，可能积聚在肾近端小管细胞或导致毒性MTX暴露，导致TFV介导的肾毒性发生。另一种可能是，意外的相互作用可能会减少TFV或MTX的暴露，使得病毒抑制丧失或MTX抗炎作用丢失。
 
最新研究：MTX降低了TFV的暴露 但无需改变给药剂量
 
发表在《J Acquir Immune Defic Syndr》的这项研究（ACTG A5314），考虑到MTX和TFV的PK途径相同（这两种药物都以肾有机离子转运体（OAT）1和OAT3为底物），进行了一项亚研究来考察LDMTX是否改变TFV暴露。
 
ART治疗后病毒抑制＞24周的成人，随机分配到LDMTX组或安慰剂组。前66名服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者，在第二次服用LDMTX 10 mg或安慰剂后24小时内进行强化PK取样。使用质谱分析法对TFV和MTX水平进行量化。比较LDMTX组与安慰剂组的TFV PK，并分析MTX PK的特征。
 
48名受试者完成了亚研究（LDMTX组20人，安慰剂组28人）。除蛋白酶抑制剂（PI）使用（LDMTX组为25%，安慰剂组为43%）外，患者基线特征基本平衡。
 
与安慰剂组相比，LDMTX组TFV的AUC6（主要终点）和AUC24（估算值）、Cmax和Cmin（次要终点）平均分别减少22%、24%、27%和31%，次要终点的减少达到显著统计学差异。额外的分析表明，在基线无PI使用的情况下，TFV会有更大程度的降低，但没达到显著差异。
 
因此，TFV的AUC24估算值和Cmax较低表明，LDMTX减少了PWH患者的TFV暴露。然而，这种变化是中度的，不需要改变TFV的剂量。有必要进一步研究TFV PK与LDMTX，特别是不联合使用PI的情况下。
 
TFV暴露减少或是因吸收减少导致
 
该研究中，很少有参与者的HIV-1 RNA水平高于定量分析限值（40拷贝/mL），并且在治疗组和对照组间无差异。在测量值超过定量分析限值的参与者中，没有人发生病毒抑制失败（HIV-1 RNA＞200拷贝/mL）。
 
可观察到，终端斜率看起来是相同的，吸收率相似。因此，TFV暴露的减少不是排泄过程中肾脏转运体受到抑制所致，很可能是由于吸收减少导致，LDMTX使TFV Cmax显著降低。在安慰剂组中，TFV Cmax平均值为315ng/mL，与公布的TFV暴露一致。
 
虽然在同时给药TFV的背景下，MTX暴露是仅有的特征，但其暴露水平低于既往研究的预测，这对LDMTX对心血管结局的作用具有影响。该研究结果有助于确定MTX-TFV联合给药期间的给药剂量，尤其是患有类风湿关节炎或银屑病的PWH。
 
 
 
（选题审校：程吟楚  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）