30岁已婚女性，因结婚未避孕未孕4年就医，病因何在？
 
 
病历摘要
 
患者刘××，女，30岁，因结婚未避孕未孕4年于2016年5月10日至我院门诊就诊，有生育要求。
 
现病史
 
患者婚后4年，性生活正常，未避孕未孕，平素月经不规则，13岁初潮，8~9天/2个月，量多，无痛经。2015年10月份以来闭经，至今停经7月，曾服用中药调理，无明显效果。近3~4年体重增加15~20kg。为生育要求来我院门诊就诊。
 
既往史
 
孕0产0。既往体健，否认高血压、糖尿病、乙肝、结核等病史，否认家族史。
 
体格检查
 
身高163cm，体重100kg，BMI 37.7kg/m²。眉毛浓密，面部痤疮，颈部及腋下未见黑棘皮症，唇部、腹部中线未见异常毛发。双乳发育Ⅴ级，乳晕周围未见异常毛发。
 
妇科检查
 
外阴发育正常，阴毛分布浓密。阴道通畅，分泌物色正常。宫颈光滑，无接触性出血，无抬举痛。宫体：前位，正常大小，质中，无压痛，边界清楚，活动可。附件：未扪及异常。
 
辅助检查
 
1.2016年3月29日阴道彩超示，双侧卵巢呈多囊改变，子宫附件未见明显异常。
2.2016年5月11日查性激素六项示FSH 7.24IU/L，LH 16.8IU/L，E2 37pg/ml，PRL 10.63ng/ml，T 0.56ng/ml，P 0.12ng/ml。
3.17-羟皮质类固醇提示11.27mg/24h尿，偏高。
4.AMH 14.47ng/ml。
5.血脂提示总胆固醇CHOL 6.31mmol/L，LDL-C 3.72mmol/L，偏高，余正常。
 
门诊诊断
 
1.原发不孕。
2.多囊卵巢综合征。
3.肥胖症。
 
诊治经过
 
初诊予地屈孕酮10mg，每日2次，共10天撤退出血，嘱调整生活方式，控制饮食，加强运动及减轻体重。完善OGTT、胰岛素释放试验检查。
 
2017年1月21日门诊复查性激素六项示FSH 5.48IU/L，LH 6.83IU/L，E2 25pg/ml，PRL 19.8ng/ml，T 0.59ng/ml，P 53ng/ml。总胆固醇CHOL 6.04mmol/L，偏高，余正常。OGTT阴性。胰岛素释放试验：正常。
 
后患者因家庭原因离开深圳，每月自行服用炔雌醇环丙孕酮片，坚持锻炼，月经规则。目前随访患者体重89kg，BMI 33.6kg/m²，嘱咐患者继续增加运动，减轻体重后在外院行促排卵治疗。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路
 
该患者为31岁年轻女性，体型肥胖，有生育要求，病例特点如下：①月经稀发；②多毛；③LH升高；④不孕。
 
诊治思路：该患者为肥胖型，未避孕未孕4年。首要的治疗方法就是减肥控制体重，改善生活方式，多锻炼。通过生活方式调整，减轻体重至正常范围，可以阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征，肥胖患者降低体重5%或更多，能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗，有时单纯的减重足以产生规律的排卵月经周期和受孕，至少有利于诱发排卵和改善妊娠结果。这是通过降低胰岛素，升高SHBG和IGF-1的浓度，从而减少卵巢雄激素合成和循环的游离睾酮来实现的。对于肥胖患者，需要完善代谢相关的检查：如OGTT、胰岛素释放试验、血脂等，代谢性方面的疾病会影响卵子的发育，影响受孕，影响受精卵发育，所以要在孕前纠正。在试孕期间需定期补充孕激素保护子宫内膜。
 
（二）多囊卵巢综合征患者的性激素检查特点
 
多囊卵巢综合征患者的性激素结果的特点：1.FSH通常处于正常范围内，比正常月经周期女性卵泡早期稍低。2.LH升高，以LH脉冲频率和LH脉冲幅度升高为特点，血清LH/FSH比值大于2，甚至3，但肥胖的多囊卵巢综合征患者由于瘦素等对中枢LH的抑制作用，LH/FSH的比值可在正常范围。3.高雄激素血症：卵巢是高雄激素血症的主要来源，内源性膜细胞功能异常可能是引发PCOS的病理机制。目前临床上多使用总睾酮来评价雄激素水平。正常绝经前女性的血睾酮水平为0.15~0.55ng/ml，当血睾酮水平＞0.55ng/ml时，诊断为高雄激素血症。大多数PCOS者的血睾酮水平轻度升高，一般不超过1.5ng/ml。如果血睾酮水平＞1.5ng/ml，应考虑分泌雄激素的肿瘤和21-羟化酶缺陷等器质性疾病。总睾酮虽然检测方便，但血液循环中，总睾酮一部分以游离的形式存在（即游离睾酮），一部分可以和白蛋白短暂结合，另一部分和性激素结合球蛋白结合，只有前面两种才具有雄激素活性，由于游离睾酮的检测准确性不足，目前认为游离雄激素指数是评价高雄激素血症更好的指标。4.部分的PCOS患者中有PRL轻度升高，一般低于50ng/ml。
 
（三）如何诊断多囊卵巢综合征？
 
目前全球较为公认的PCOS的诊断标准是：2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的鹿特丹专家会议推荐的标准：稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；超声表现为多囊卵巢[一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2~9mm的卵泡，和（或）卵巢体积大于10ml]。
 
上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素疾病如先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤以及外源性雄激素引起的高雄激素表现。
 
在鹿特丹专家会议推荐标准的基础上，中国的妇科内分泌专家根据临床应用情况共同制定了《多囊卵巢综合征诊断标准和治疗规范》，标准如下：
 
1.疑似PCOS
 
（1）必须条件：月经稀发或闭经或不规则子宫出血（为稀发排卵或无排卵的临床表现）。
（2）同时符合下列2项中的1项：①高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；②超声表现为多囊卵巢。
 
2.确诊PCOS
 
诊断疑似PCOS并排除其他可能引起高雄激素血症和排卵异常的疾病。
 
（1）高雄激素疾病：迟发型先天性肾上腺皮质增生和库欣综合征等；
 
（2）月经异常疾病：低促性腺激素低性激素性闭经，卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常和高催乳素血症等；
 
3.引起异常子宫出血的器质性疾病
 
无论是鹿特丹标准或者中国的诊断标准，其诊断的本质内容是一致的。此患者有月经稀发（稀发排卵），彩超提示双侧卵巢多囊样改变，排除肾上腺的肿瘤及和内分泌相关的卵巢肿瘤，宫腔镜提示宫腔无异常回声，性激素提示高雄激素血症，可明确诊断为多囊卵巢综合征。
 
（四）PCOS的实验室检查有哪些（包括激素）？
 
1.盆腔超声检查：超声检查前应停止口服避孕药至少1个月，月经规则的患者应于月经周期第3~5天检查。月经稀发患者若有黄体或卵泡直径大于10mm，应在下个月经周期复查。建议选择经阴道B超，无性生活者可选择经直肠B超。
 
2.性激素六项（FSH，LH，E2，T，PRL，P），游离睾酮，雄激素结合球蛋白，DHEA，甲状腺功能测定和抗甲状腺抗体测定（排除甲状腺疾病），17-α羟孕酮（排除肾上腺皮质增生），皮质醇，小剂量地塞米松抑制试验（排除库欣综合征）。
 
3.筛查代谢综合征：肝肾功能、血脂、糖耐量试验及胰岛素释放试验。
 
（五）PCOS的治疗方案有哪些？
 
1.周期性孕激素治疗，预防内膜病变：研究显示多囊卵巢综合征患者比正常女性患子宫内膜癌的风险高2.7倍，多囊卵巢综合征患者一生中患子宫内膜癌发病风险高达9%。多囊卵巢综合征的患者稀发排卵，导致子宫内膜长期处于雌激素的影响，容易导致子宫内膜病变，因此若无生育要求，可周期性予孕激素对抗雌激素，使内膜能够完全转化而周期性脱落。至少每2个月撤退性出血1次，达到保护子宫内膜的目的，降低发生子宫内膜病变风险。
 
2.口服短效避孕药：适用于有避孕要求的患者，短效避孕药可调整月经周期，预防子宫内膜增生，还可降低雄激素改善高雄激素症状。常用的短效避孕药有：复方去氧孕烯、复方环丙孕酮、复方屈螺酮，其中环丙孕酮具有较强的抗雄激素作用，对于合并高雄激素血症的患者复方环丙孕酮更为常用，其每片含有炔雌醇35μg和醋酸环丙孕酮2mg，环丙孕酮除了减少皮肤5-α还原酶（催化睾酮转化为双氢睾酮）的表达外，还可竞争性抑制睾酮合双氢睾酮与相应受体结合，还通过抑制促性腺激素分泌减少卵巢雄激素合成，是目前具有最强的抗雄激素作用的孕激素。此患者具有高雄激素血症。患者口服炔雌醇环丙孕酮片五个周期的治疗，雄激素水平及LH在近期的性激素结果中已恢复正常。
 
3.改善胰岛素抵抗：多囊卵巢综合征的患者大多存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指外周靶组织对胰岛素的敏感性和反应性降低，即欲达到正常胰岛素生理效应需要超常量的胰岛素。它有多种检测方法，但临床上常用的是在OGTT时同时测定胰岛素，空腹取血3次，相隔10分钟1次，取3次血取其平均值，服糖后1小时、2小时同时测定胰岛素，任意血胰岛素最高值＞100mU/L，提示胰岛素抵抗。需口服二甲双胍，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，预防代谢综合征的发生。二甲双胍不仅能够减少胰岛素介导的颗粒细胞功能受损，促进受损的滤泡生长和排卵，还可减少胰岛素介导的滤泡膜细胞雄激素分泌。肥胖的PCOS妇女从血糖正常到发展为糖耐量受损或糖尿病的进程明显加快。还有文献报道PCOS患者的2型糖尿病风险增加5~10倍，同时糖耐量受损的风险增加，2型糖尿病的患病率为7.5%~10%，这些都远远高于正常人群中的患病率。一项荟萃分析研究显示，二甲双胍降低血清雄激素水平的程度比口服避孕药小。大多数指南建议用口服糖耐量检查进行糖耐量异常及2型糖尿病的筛查，但是也有些学者认为检查HbA1c更方便对病人进行筛查，且建议若6.5%≥HbA1c≥6%，建议进一步检查OGTT。作为疾病的筛查方式，这种方便简单、减少病人痛苦的方式会更容易被病人接受，毕竟测定OGTT需口服含75g糖的糖水，而高浓度的糖水并不好喝，且需抽数次血，而测定HbA1c不需喝糖水，且只需抽一次血，这种简单方便，若结果异常再进一步检查糖耐量试验。
 
4.促进生育，对有生育要求的患者，可促排卵治疗。
 
（1）枸橼酸氯米芬，属于非甾体类抗雌激素制剂，其作用机制是通过拮抗下丘脑和垂体的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑、垂体的反馈抑制作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育，但同时也占据子宫内膜和宫颈等组织的雌激素受体，发挥抗雌激素作用，导致子宫内膜偏薄，宫颈黏液分泌量减少、性状黏稠，不利于精子穿行和受精卵着床。
 
（2）来曲唑，为第三代芳香化酶抑制剂，可通过抑制芳香化酶，有效阻断雄激素向雌激素转化，降低体内雌激素水平，解除其对下丘脑和垂体的负反馈抑制，使内源性促性腺激素分泌增多，促进卵泡发育。
 
（3）促性腺激素，适用于枸橼酸氯米芬耐药或枸橼酸氯米芬促排卵未成功受孕的，人绝经促性腺激素（HMG），高纯度FSH和基因重组FSH，但PCOS患者对HMG或r-FSH高度敏感，有发生卵巢过度刺激综合征的风险，因此使用过程中应严密检测盆腔彩超及雌二醇。
 
（六）肥胖与PCOS
 
PCOS患者肥胖的发生率，报道自30%~70%不等。肥胖，特别是腹型肥胖与高雄及患者代谢障碍有关。已有大量的研究表明，高雄激素血症和胰岛素抵抗已经成为多囊卵巢综合征的基本病理生理学特征，是疾病发生及发展的重要因素。本例患者虽然雄激素水平正常，但存在胰岛素抵抗和高血脂。肥胖PCOS患者内脏脂肪堆积，脂肪细胞脂解作用增加，其分解的游离脂肪酸含量增多，促进肝脏合成脂酸、葡萄糖，降低外周组织对葡萄糖的利用，促进胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症，同时脂肪组织分泌的脂肪因子与高胰岛素血症可干扰肾上腺及卵巢甾体类激素的产生及代谢，使卵泡膜细胞主要受LH的影响，进而加重高雄激素血症，卵泡发育成熟障碍，最终形成无排卵性不孕。肥胖还与流产和妊娠中晚期并发症，包括妊娠期糖尿病（GDM）、早产、先兆子痫等密切相关。有报道对PCOS患者进行为期12周的生活方式单独干预即可以改善性激素代谢指标、胰岛素抵抗及血脂水平，因此生活方式干预是PCOS尤其是肥胖型PCOS的首选治疗方法。2013年美国内分泌学会提倡，超重和肥胖的PCOS患者应控制饮食，增加运动，必要时可以选择药物或手术治疗。对于超重的PCOS患者，建议饮食应控制在1200~1500kcal/d（1kcal=4.184kJ），并进行有规律的有氧动，如慢跑、跳绳、游泳等，运动强度以维持最大心率的50%~70%，每周保证4~5次，每次至少40分钟的持续锻炼。
 
总结与指导
 
2011年我国颁布的PCOS诊断标准：①月经稀发，闭经或不规则出血，此为必须条件；②高雄激素血症或高雄激素表现；③卵巢多囊样改变。②和③具备1条即可。
 
对于有生育要求的患者，在肥胖的PCOS患者在控制饮食，减轻体重、调整生活方式、月经周期调整的基础治疗后，进行促排卵治疗促进生育。
 
 
 
（环球医学编辑：常路）