28岁已婚女性，因月经稀发7年，未避孕未孕1+年就诊。患者肥胖，颈背部黑棘皮症（+），BMI 31.2kg/m2。彩超提示多囊卵巢、中-重度脂肪肝。OGTT及胰岛素释放实验提示胰岛素抵抗及糖耐量受损，高脂血症，肝功能异常已排除肝炎及酒精性肝病，性激素及男方精液检查正常，如何治疗？
 
病历摘要
 
患者张××，28岁，已婚，因月经稀发7年，未避孕未孕1+年于2015年3月20日来我院门诊就诊。
 
现病史
 
患者平素月经规则，5天/30天。患者7年前无明显诱因出现月经稀发，月经周期延长至40~90天，伴月经量减少，约为既往月经量1/3，未诊治。1+年前患者结婚，性生活正常，未避孕未孕至今，丈夫精液检查未见异常。患者起病以来，精神、饮食、胃纳好，体重自9年前逐年增加（每年增加4~8kg），大小便正常。
 
15岁初潮，5~7天/26~35天，量中，LMP：2015年1月10日，无痛经史。G0P0。27岁结婚，丈夫现年30岁，体健。
 
既往史无特殊。个人史：无烟酒嗜好，平素喜食碳酸饮料、油炸食品，不喜运动。家族史：母亲患糖尿病，否认高血压史。
 
体格检查
 
血压123/75mmHg，身高165cm，体重85kg，BMI 31.2kg/m²，腰围119cm，臀围110cm，腰臀比：1.08，颈背部黑棘皮症（+），毛发分布正常，乳房Tanner V级，无溢乳。
 
妇科检查
 
外阴已婚未产式，发育正常；阴道通畅，分泌物正常；宫颈光滑，常大，质中。宫体及双附件：腹壁肥厚，扪诊不满意。
 
辅助检查
 
2015年3月20日彩超：子宫内膜5mm，双侧卵巢多囊样改变，中-重度脂肪肝。
性激素六项示FSH 7.2IU/L，LH 4.7IU/L，E2 56pg/ml，PRL 5.5ng/ml，T 0.56ng/ml，P 0.64ng/ml。
甲状腺功能三项正常；INS：18.9μU/ml（空腹）-150.5μU/ml（1h）-203.8μU/ml（2h），GLU 5mmol/L（空腹）-9.3~10.5mmol/L（2h）。
肝肾功能：谷丙转氨酶167U/L，谷草转氨酶203U/L，葡萄糖（空腹）5.94mmol/L，其他正常。
血脂四项：甘油三酯3.19mmol/L，总胆固醇5.17mmol/L，高密度脂蛋白1.38mmol/L，低密度脂蛋白2.58mmol/L。
肝炎全套未见异常。男方精液检查正常。
 
门诊诊断
 
1.原发性不孕。
2.糖耐量异常。
3.多囊卵巢综合征（PCOS）。
4.肥胖症。
5.中-重度脂肪肝。
6.高脂血症。
 
诊治经过
 
建议患者减重、运动、饮食控制；二甲双胍0.5g每日3次口服，并予护肝治疗。2周后复查肝功能：谷丙转氨酶137U/L，谷草转氨酶249U/L，体重减轻1kg。转于营养科体重控制中心门诊行饮食监管，1个月后月经来潮。3个月后复查胰岛素12.7μU/ml（空腹）-106.2（2h）μU/ml，体重减轻10kg，复查肝功能：谷丙转氨酶20U/L，谷草转氨酶17U/L。患者急于妊娠，给予促排卵治疗3个周期，每次均有优势卵泡发育及排卵，第3个周期（2015年9月）停经56天稽留流产行清宫术。
 
2016年4月20日患者体重71kg，减轻14kg（BMI 26.07kg/m²），复查胰岛素9.7μU/ml（空腹）-56.4μU/ml（2h），性激素（D3）正常。患者要求自然监测卵泡受孕，月经第14天（5月1日）彩超：ROF 20mm×18mm，EM 12mm，予HCG 10000 U肌肉注射，指导同房；2周后查尿HCG阳性停用二甲双胍，2016年6月20日彩超提示孕9周，胚胎存活；后足月分娩一男婴。
 
最后诊断
 
1.原发性不孕。
2.糖耐量异常。
3.多囊卵巢综合征（PCOS）。
4.肥胖症。
5.中-重度脂肪肝。
6.高脂血症。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路
 
该病例有如下特点：27岁女性，已婚未育，月经改变7年，原发不孕1+年；患者肥胖，颈背部黑棘皮症（+），BMI 31.2kg/m²；彩超提示多囊卵巢、中-重度脂肪肝；OGTT及胰岛素释放实验提示胰岛素抵抗及糖耐量受损，高脂血症，肝功能异常已排除肝炎及酒精性肝病，性激素及男方精液检查正常。根据患者病史、症状、体征及各项检查结果考虑诊断：①原发不孕；②糖耐量异常；③PCOS（肥胖型）；④肥胖症；⑤中-重度脂肪肝；⑥高脂血症，分析患者月经异常、不孕原因考虑为肥胖、胰岛素抵抗代谢障碍引起，且患者肝脏已严重受累，肝功能异常，故治疗方面应考虑如下：①减轻体重是首要治疗目标，饮食控制、运动及减重改善代谢情况后月经即恢复正常；②代谢异常改善后监测排卵及促排卵治疗。该患者经过以上诊治得到了成功自然妊娠。
 
（二）肥胖、胰岛素抵抗、PCOS与不孕
 
肥胖可损害妇女的生殖功能，原因可能在于肥胖能引起胰岛素抵抗、高雄激素血症、高瘦素血症等代谢功能紊乱，这些均是引起排卵障碍的重要原因。首先，肥胖患者体内脂肪细胞肥大，胰岛素受体密度较正常人相对减少，导致胰岛素敏感性下降，从而引起高胰岛素血症；高胰岛素血症通过影响肝细胞性激素结合球蛋白的合成分泌、刺激卵泡膜细胞、增加肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性等机制导致雄激素增多，诱发高雄激素血症，抑制正常排卵通路，引起卵泡闭锁，导致月经稀发、闭经、排卵障碍和不孕；肥胖与PCOS之间可相互作用，PCOS的主要病理生理学基础是高雄激素血症和高胰岛素血症，有研究发现肥胖性PCOS占PCOS患者中比例高达38%~66%。肥胖型PCOS患者多为中心性肥胖，主要表现为排卵障碍，这与胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症、SHBG减少有密切相关性。肥胖PCOS患者体内堆积大量的内脏脂肪，可增加脂肪细胞脂解作用，导致其分解的游离脂肪酸含量增多，促进肝脏合成葡萄糖及脂酸，外周组织对葡萄糖的利用率降低，诱发胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症，这也是2型糖尿病发生发展的重要因素。另外脂肪分泌的脂肪因子与高胰岛素血症可影响卵巢及肾上腺甾体类激素的分泌，使卵泡膜细胞受黄体生成素的影响，加重高雄激素血症，导致卵泡发育成熟障碍及无排卵性不孕。故肥胖型PCOS患者如不改善患者肥胖及代谢障碍，自然受孕及辅助生殖技术成功率均较低。已经有研究表明，与正常体重的女性相比，要想达到相同的促排卵效果，肥胖女性需要的促排卵药物更多且用药时间更长。
 
（三）该类患者的治疗难点
 
肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常致月经异常患者，针对原发病因治疗是首要目标，故减重是最基本的治疗；待患者体重控制、代谢障碍减轻后，月经多可自行恢复正常。对肥胖症患者有许多干预措施，以减少肥胖对不孕的影响，包括运动、饮食控制、药物治疗和肥胖手术等。然而对于肥胖尤其是重度肥胖患者，仅仅让患者自行控制饮食、加强运动是不足够的，必须予以综合治疗。具体可采取以下措施：
 
1.认知和行为管理：充分告知患者肥胖的危害，改变患者对体重控制的认识，帮助患者树立减重信心，可通过饮食日记或饮食软件管理，控制进餐过程，促进健康饮食的认知和行为管理，有研究表明，行为辅导可有效减轻患者体重并能长期维持减重效果。
 
2.饮食和运动疗法：饮食治疗需综合考虑营养需求、体力活动、伴发疾病及原有生活习惯，计算每日所需热卡，采取个体化治疗方案，制订合理的饮食食谱；运动应根据患者运动能力及健康状况，采取循序渐进和安全不危及各器官健康的方式进行。
 
3.药物治疗：可首选二甲双胍治疗，另有脂肪酶抑制剂可通过特异性抑制胃肠道脂肪酶，抑制膳食中脂肪分解为可吸收的游离脂肪酸、甘油三酯，抑制脂肪的吸收合成，但要注意停止药物抑制后体重后反弹。
 
4.代谢手术治疗：不作为首选，患者如有重度肥胖引起血脂紊乱、睡眠呼吸暂停等其他疾病时可选手术治疗，需根据患者意愿选择，原发病因肥胖的控制仍是首选治疗。
 
总结与指导
 
肥胖症是指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常，通常伴有体重的异常增加。随着经济的发展和人们生活方式的改变，肥胖和相关疾病的发病率逐渐上升，因此带来了一系列的社会、心理和卫生问题，肥胖已成为威胁人类健康的世界性四大医学社会问题之一。多种证据表明，肥胖严重损害女性的生殖功能。肥胖可影响女性的月经周期和排卵功能，引起女性内分泌异常及代谢紊乱，损害患者卵巢功能，影响卵泡发育、胚胎质量及子宫内膜的容受性，从而导致女性生育力下降和流产率增加。另外，肥胖是2型糖尿病的主要危险因素，已有研究表明BMI与2型糖尿病有明确正相关性。
 
肥胖没有一个世界统一的诊断标准，目前可用以下指标来判断：体重指数（body mass index，BMI）=体重（kg）/[身高（m）]²，WHO规定成年人BMI正常值为20~25kg/m²，BMI 25~29.9kg/m²为超重，≥30kg/m²诊断为肥胖，≥40kg/m²考虑为重度肥胖，但这个标准主要针对欧美人群，实际上由于不同种族人群在饮食、身高、体型及肥胖类型等方面的差异，肥胖的诊断标准不能绝对化。WHO“亚太地区肥胖及其防治的重新定义”规定，亚洲成年人BMI正常值为18.5~22.9kg/m²，23~24.9kg/m²为超重，≥25kg/m²则为肥胖。卫健委指南中提出，我国成人BMI为18.5~23.9kg/m²，24~27.9kg/m²为超重，≥28kg/m²视为肥胖。另外，腰围也是反应肥胖程度的一个指标。WHO建议男性腰围≥94cm，女性≥80cm作为肥胖的标准，2013版《中国2型糖尿病防治指南》中提出以腰围（男≥90cm，女性≥85cm）取代BMI为代谢综合征中肥胖的诊断标准，这一改变主要强调了腹型肥胖与胰岛素抵抗具有明确相关性。腰臀比（WHR）是反映肥胖的另一指标，腰臀比=腰围/臀围，男性超过0.9，女性超过0.85考虑腹型肥胖，WHR能较好地反映内脏脂肪分布的严重程度，可更直观的表现肥胖对身体所造成的危害度。
 
肥胖可影响女性一生的任何时期，包括胎儿期、儿童期、青春期及育龄期。尤其是对于育龄期女性，肥胖可导致月经异常、排卵障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗等内分泌异常和代谢紊乱，并能通过改变瘦素、黄体生成素和脂肪组织分泌的某些细胞因子的分泌水平，影响卵子质量、胚胎质量以及子宫内膜容受性等，损害女性生育功能。另外，无论是自然受孕还是辅助生育技术后受孕，肥胖患者早期流产和复发流产的危险性都可能增高。有研究表明，肥胖是增加妊娠女性流产的危险因素，原因可能是肥胖夫妇受精卵质量下降所致；另有针对PCOS的研究发现，高胰岛素血症的肥胖型PCOS是引起流产的主要原因之一，发生早产和妊娠期糖尿病的概率也明显增加。
 
肥胖、胰岛素抵抗患者的治疗，控制体重具有非常重要的意义。对该类患者需要制订综合、个体化的治疗方案，控制方式包括认知和行为干预、饮食和运动治疗、药物治疗和手术治疗，在治疗过程中，要帮助患者调整生活方式，建立良好的生活习惯，这对患者远期体重管理和预防各种疾病的发生有着至关重要的作用。
 
（环球医学编辑：常路）