PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给肺癌治疗带来革命性突破，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）领域一路高歌猛进，成功实现了从后线治疗、一线治疗到局部晚期巩固治疗的跨越，并正在向早期肺癌的新辅助治疗和辅助治疗进军；同时也实现了单药治疗和联合治疗多种用药模式的全面开花。免疫联合用药策略不但将免疫治疗的疗效进一步提高、丰富了治疗手段，更是扩大了免疫治疗的优势人群，实现了驱动基因阴性患者的全覆盖，开创了免疫治疗又一个崭新时代。
 
作为当下NSCLC新药研究的重头戏，国内外各大药企在免疫联合化疗、免疫联合抗血管生物药物、双免疫联合方面都进行了诸多的尝试和布局，并在免疫新靶点、优势人群、生物标志物等方面都进行了深入的探索，本文就NSCLC免疫联合治疗的最新进展以及未来走向进行综述。
 
一、免疫联合治疗策略：联合化疗、联合免疫或联合抗血管生成治疗
 
（一）一线免疫联合治疗百家争鸣 百花齐放
 
1.免疫联合化疗一线治疗地位不可动摇：在过去的几十年里，化疗始终是NSCLC治疗的基石，因此，免疫治疗与化疗联合是目前研究最多的联合策略。临床前研究表明，化疗可以通过释放肿瘤细胞抗原、调节T细胞功能、重构免疫微环境和减少免疫抑制细胞等机制激活免疫反应，与免疫治疗联合使用具有协同作用。
 
KEYNOTE 021G是一项Ⅱ期随机对照研究，评估帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比培美曲塞/卡铂一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效。结果显示，免疫联合化疗组将ORR提高了将近一倍（55% vs. 29%），显著延长了PFS和OS，且无论PD-L1表达高低，患者都能获益。基于此项研究，美国FDA于2017年5月批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂方案一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的适应证，开创了免疫联合化疗一线治疗的新时代。Ⅲ期研究KEYNOTE 189采用了与KEYNOTE 021G相似的研究设计，并达到了共同的主要终点PFS和OS，两组的PFS为8.8个月vs. 4.9个月（HR=0.52，95%CI：0.43~0.64），OS为NR vs. 11.3（HR=0.49，95%CI：0.38~0.64）。基于此项研究，2019年3月我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类用于一线EGFR和ALK基因阴性的转移性NSCLC，这也是国内首个获批一线治疗晚期肺癌的免疫联合化疗方案。在帕博利珠单抗联合化疗相继取得成功之后，其他免疫药物联合化疗策略也捷报频传。Ⅲ期研究IMpower130的结果显示，与标准化疗相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂方案，显著改善了晚期非鳞NSCLC患者的OS和PFS，两组的PFS为7.0个月vs. 5.5个月（HR=0.64，95%CI：0.54~0.77），OS为18.6个月vs. 13.9个月（HR=0.79，95%CI：0.64~0.98）。该疗法在2019年12月得到FDA批准，作为无EGFR或ALK突变的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。CAMEL研究是我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究。结果证实，联合用药组相比化疗组可显著延长PFS（11.3个月vs. 8.3个月，P=0.0002），提高了ORR（60.0% vs. 39.1%，P＜0.0001），基于此项研究，2020年6月NMPA批准了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR及ALK基因阴性不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的适应证。另一国产PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究（ORIENT-11，NCT03607539）中期分析也达到了主要研究终点，免疫联合化疗显著延长了PFS。此外，替雷利珠单抗联合培美曲塞/卡铂或顺铂一线治疗不携带EGFR或ALK突变的ⅢB期或Ⅳ期非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期研究（NCT03663205），在2020年4月中期分析时也达到了主要终点PFS，期待研究数据的公布。2020年6月，NMPA药品审评中心已受理替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC适应证的上市申请，未来将会给非鳞NSCLC一线治疗提供更多的选择。
 
由于肺鳞癌无明确的驱动基因，其治疗一度停滞于化疗时代。免疫治疗的出现给晚期肺鳞癌的治疗带来了曙光。一线免疫联合化疗治疗肺鳞癌的KEYNOTE407研究结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂方案，显著改善了晚期肺鳞癌患者的PFS和OS，两组的PFS为6.4个月vs. 4.8个月（HR=0.56，95%CI：0.45~0.60），OS为15.9个月vs. 11.3个月（HR=0.64，95%CI：0.49~0.85），基于这项研究结果FDA批准了帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的适应证。2019年ESMO ASIA会议KEYNOTE 407报道了中国人群扩展研究的数据，与全球总体人群数据相比，中国人群获得了基本一致的结果，这也是首次报道中国晚期肺鳞癌人群一线免疫联合化疗的Ⅲ期临床研究数据，NMPA于2019年11月批准帕博利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞癌患者的一线治疗，开启了中国肺鳞癌免疫联合治疗时代。另一项Ⅲ期临床研究——IMpower131结果显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂方案改善了PFS，但没有转化为OS获益。在亚组分析中，PD-L1高表达的患者展现出OS获益，因此，阿替利珠单抗联合化疗的优势人群可能还需进一步选择。国产免疫药物在肺鳞癌也显示了卓越的表现，替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂对比紫杉醇/卡铂一线治疗ⅢB期或Ⅳ期鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究（NCT03594747），2020年1月中期分析结果显示达到了主要终点PFS。2020年4月，NMPA药品审评中心也受理替雷利珠单抗联合两项化疗方案用于治疗一线晚期鳞状NSCLC患者的新适应证上市申请。
 
2.双免疫联合治疗实现一线治疗去化疗（chemo-free）：PD-1/PD-L1和CTLA-4是目前最重要的两个免疫靶点。CTLA-4抑制剂可在免疫效应启动阶段促进T细胞增殖，阻断T细胞抑制信号。基础研究显示，联合阻断PD-1/PD-L1和CTLA4通路存在协同抗肿瘤作用，并在黑色素瘤患者中证实了这种双免疫联合策略的抗肿瘤活性。早在2015年，人们就在NSCLC领域探索了双免疫联合治疗的可行性。CheckMate227是一项随机、对照Ⅲ期研究，主要评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比含铂双药化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的疗效，2018年在AACR会议上研究者首次公布了Part1 TMB人群数据，提示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗比较，可显著改善高TMB NSCLC患者的PFS、ORR和DOR。2019年ESMO会议上研究者公布了Part1最终分析结果，结果显示，PD-L1≥1%患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的OS为17.1个月，显著高于化疗组的14.9个月（HR=0.79，95%CI：0.65~0.96）。PD-L1＜1%患者的OS分别为17.2个月和12.2个月，提示无论PD-L1是否表达都可以从双免疫联合治疗中获益。CheckMate227研究是晚期NSCLC中双免疫治疗首次获得阳性结果的Ⅲ期研究，基于此项研究结果，2020年5月FDA也批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗PD-L1≥1且EGFR及ALK基因阴性NSCLC患者的适应证，为一线免疫“去化疗”方案提供一种新的选择。2020年ASCO会议CheckMate227研究更新了3年的随访数据，双免疫联合组和化疗组的3年OS率分别为33%和22%，双免疫联合治疗让患者再次看到了长期生存的希望。虽然Checkmate227研究获得了成功，但并非所有的双免疫联合治疗的临床研究都能如此幸运。评估durvalumab、durvalumab联合tremelimumab对比化疗一线治疗晚期NSCLC的MYSTIC研究就没有达到主要终点，与化疗相比，单药durvalumab或durvalumab+tremelimumab不能改善PD-L1≥25%患者的OS和PFS。该研究在探索性分析发现，bTMB≥20mut/Mb的患者能够从durvalumab联合tremelimumab治疗中很好地获益。但另一项以bTMB≥20Mut/Mb患者的OS为主要终点的Ⅲ期NEPTUNE研究（NCT02542293），同样没有显示出durvalumab联合tremelimumab对比含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC有OS优势。
 
虽然CheckMate227研究证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了晚期NSCLC患者的中位OS，但是双免疫联合组和化疗组的两条生存曲线存在交叉现象，提示双免疫联合治疗存在着早期进展和死亡的患者。在双免疫联合治疗的基础上加上短疗程的化疗，能否达到快速的控制症状、减轻肿瘤负荷，让患者长期生存？2020年ASCO会议报道了CheckMate 9LA研究结果，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及2周期的含铂双药化疗对比标准化疗方案的疗效，主要终点是OS。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗的中位OS是15.6个月，明显高于化疗组的10.9个月（HR=0.66，95%CI：0.55~0.80）。基于CheckMate 9LA研究结果，2020年5月美国FDA也批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及短疗程化疗一线治疗无驱动基因突变晚期NSCLC的适应证。在安全性方面，CheckMate 9LA研究四药联合所有AE的发生率为92%，3~4级AE的发生率为47%，CheckMate 227研究双免疫联合治疗所有AE的发生率为77%，3~4级AE的发生率为33%。与双免疫联合治疗相比，双免疫治疗加上化疗一定程度上增加了患者的毒性。2020年的ASCO也报道了一项双免疫联合治疗对比双免疫联合化疗的疗效的Ⅱ期研究，该研究评估了durvalumab联合tremelimumab及化疗对比durvalumab联合tremelimumab的疗效，结果显示，durvalumab联合tremelimumab及化疗组与durvalumab联合tremelimumab组的OS分别为16.6个月和14.1个月（HR=0.88，95%CI：0.67~1.16），两组OS并无统计学差异。
 
双免疫联合治疗为一线联合治疗策略打开了一扇全新的大门，为一线“去化疗”方案提供一种新的选择，双免疫联合治疗目前获批应用于PD-L1≥1的人群，未来能否实现全人群覆盖，可能需要设计相应的临床研究进一步证实。此外，双免疫联合化疗的策略虽然显示了临床获益，但与免疫联合化疗相比，目前并未显示出更优的疗效，考虑其四药联合的毒副反应以及经济成本因素，未来可能需要进一步探索双免疫联合化疗最佳的适用人群。
 
3.免疫联合抗血管治疗为一线治疗开辟新的道路：抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，可以降低MDSCs和Tregs的活性，同时使肿瘤血管结构正常化，促进T细胞浸润肿瘤，抗血管药物与免疫治疗联合应用可以提高抗肿瘤活性。IMpower150是一项随机、对照Ⅲ期临床研究，评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇/卡铂（ACP）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇/卡铂（ABCP）、贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂（BCP）一线治疗非鳞NSCLC的疗效，主要终点是比较ABCP组和BCP组的PFS和OS。2018年ASCO报道的结果显示，与BCP组相比，ABCP组显著延长了OS（19.2个月vs. 14.7个月，HR=0.78，95%CI：0.64~0.96）。基于此项研究结果，2018年12月FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇/卡铂一线治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC的适应证。2020年AACR会议IMpower150研究更新了最终数据。结果显示，在EGFR敏感突变人群中，ABCP组和BCP组OS分别为29.4个月和18.1个月（HR=0.6，95%CI：0.31~1.14），四药联合将OS延长了11.3个月，提示免疫联合抗血管及化疗四药联合策略治疗EGFR突变且TKI耐药人群有生存获益趋势。IMpower150研究重要临床价值还在于把肝转移作为预设的分层因素，在肝转移人群亚组分析中，ABCP组和BCP组的OS分别为13.2个月vs. 9.1个月（HR=0.67，95%CI：0.45~1.02），相比于BCP组，ABCP组肝转移人群有临床获益趋势。ORIENT31研究是一项前瞻性Ⅲ期研究，评估信迪利单抗联合抗血管药物及化疗在EGFR突变阳性且靶向治疗耐药人群的疗效，该研究目前正在进行中。未来免疫联合抗血管药物及化疗的联合策略可能为EGFR突变靶向治疗后耐药及肝转移的人群开辟新的道路。
 
目前，晚期NSCLC一线联合治疗的选择众多，包括联合化疗、抗血管生成、双免疫联合等，在临床实践中如何选择是需要思考的问题。在进行治疗决策时，要充分考虑联合治疗的疗效、安全性、患者的生活质量等问题。此外，一线联合治疗策略对后续治疗的影响及经济效价比，也是选择治疗策略的重要参考因素。
 
（二）二线/后线免疫联合治疗 小试牛刀
 
虽然KEYNOTE001/010、Checkmate017/057、OAK等研究奠定了免疫单药在晚期NSCLC二线治疗中不可撼动的地位，但人们仍然希望能够通过联合治疗进一步提高疗效。2019年ASCO研究者报道了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在二线及后线治疗晚期非鳞NSCLCⅠ/Ⅱ期临床研究的数据，结果显示，免疫联合抗血管治疗的ORR为30.8%，PFS为5.9个月，该结果要优于免疫单药治疗的历史数据。2019年WCLC大会研究者报道一项Ⅱ期PROLUNG研究，评估帕博利珠单抗联合多西他赛对比单药多西他赛二线治疗NSCLC的疗效。结果显示，免疫联合化疗的ORR为42.5%，明显优于单药多西他赛组的15.8%，联合治疗组和单药多西他赛组的PFS分别为9.5个月和3.9个月，该研究在EGFR突变且接受EGFR TKI失败的患者中也看到了较好的疗效，ORR提高了35.2%（58.3% vs. 23.1%，P=0.08），PFS提高了3.3个月（6.8个月vs. 3.5个月，P=0.04）。通过上述研究结果，我们初步看到了免疫联合策略在二线及后线治疗中的前景，未来还需要前瞻性的Ⅲ期研究进一步证实。
 
二、免疫联合治疗策略 下一步该走向哪里？
 
（一）免疫治疗时机的选择
 
在免疫治疗打破了晚期NSCLC的治疗格局，并在Ⅲ期NSCLC中大获成功之后，免疫治疗能否在早期肺癌中应用成为人们研究的焦点之一。有研究表明，免疫系统紊乱始于癌症早期阶段，提示早期肺癌可以通过免疫治疗纠正异常的免疫系统，为患者带来更大的获益。CheckMate159研究最早证实了免疫检查点抑制剂新辅助治疗的抗肿瘤活性，21例患者应用纳武利尤单抗单药新辅助治疗的主要病理学缓解（MPR）为45%，所有患者均未延迟手术。NEOSTAR研究是一项评估纳武利尤单抗（N）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NI）新辅助治疗NSCLC疗效的Ⅱ期研究，共41例患者入组，N组和NI组分别为23例和21例，在34例可切除的患者中，总体MPR为29%（N组为20%，NI组为43%），总体病理学完全缓解（pCR）为15%（N组为9%，NI组为21%），NI组比N组患者的中位存活肿瘤细胞百分比更低（20% vs. 65%），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组新辅助治疗的疗效更好。NADIM研究评估纳武利尤单抗联合紫杉醇/卡铂新辅助治疗ⅢA期NSCLC的疗效，在41例接受手术治疗的患者中，34例（83%）达到MPR，其中24例（71%）达到pCR，免疫联合化疗显著提高了新辅助治疗的疗效。目前几项免疫联合化疗新辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中，包括CheckMate816（NCT：02998528）、KEYNOTE617（NCT：03425643）、IMpower030（NCT：03456063）和AEGEAN（NCT：03800134）。
 
除了评估免疫联合治疗的疗效外，多项研究对新辅助治疗的生物标志物、替代终点指标、用药时间等相关问题也进行了探索。
 
（二）免疫治疗生物标志物的探索
 
虽然已经有多项研究证实了PD-L1表达与免疫治疗疗效的相关性，但因免疫应答受肿瘤基因组学、肿瘤免疫微环境、微生物、病毒等多种因素影响，所以仍需寻找更好的生物标志物帮助合理的选择患者，优化联合治疗策略。除了PD-L1以外，TMB是目前研究最多的潜在的免疫生物标志物，TMB能否预测免疫治疗的疗效一直存在争议。在KEYNOTE 021研究的C和G队列、KEYNOTE189、KEYNOTE407几项研究的汇总分析提示，TMB与一线免疫联合化疗的疗效没有相关性。KEYNOTE-158评估经治的转移性实体瘤患者接受帕博利珠单抗治疗的疗效，TMB-H患者的ORR达到30.3%，而在非TMB-H患者中ORR仅为6.7%，TMB-H患者1年PFS率为26.4%，而非TMB-H患者1年PFS率为14.1%。基于此项研究结果，2020年6月美国FDA批准了帕博利珠单抗治疗TMB-H且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无须考虑肿瘤的类型，这是TMB首次获得FDA批准成为指导患者治疗选择的生物标志物。2019年ASCO会议报道的一项研究结果显示，在STK11/LKB1突变患者中，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类方案相较于培美曲塞/铂类方案，没有改善PFS和OS，两组PFS分别为4.8个月和4.3个月（P=0.75），OS分别为10.6个月和10.3个月（P=0.79），该研究证实STK11/LKB1突变的患者应用免疫联合化疗的疗效欠佳，提示STK11/LKB1基因可能为潜在的预测疗效的生物标志物。此外，其他的一些研究提示肿瘤微环境中免疫细胞的浸润、肿瘤基因组特征、新抗原克隆性和肠道微生物等生物标志物可以预测免疫治疗的疗效，但仍需在大型前瞻性临床研究中验证。鉴于肿瘤微环境的复杂因素，未来可能需要生物标志物的组合来全面评估肿瘤患者的免疫状态，为免疫治疗提供更强的预测价值。
 
（三）免疫联合治疗耐药机制的探索
 
虽然免疫联合治疗策略扩大了受益人群，提高了免疫治疗的疗效，但仍有部分患者对初始的免疫治疗不能产生应答反应或者产生应答反应一段时间后出现疾病进展。Padmanee教授等根据免疫治疗后产生的应答反应将耐药模式分为三类，即原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。Jonathan教授等将免疫治疗的耐药的原因概括为肿瘤本身内在因素、肿瘤微环境以及宿主相关的外部因素。肿瘤内在因素包括：肿瘤基因谱的表达特征，肿瘤新抗原的缺失，表观遗传学的改变等因素；肿瘤微环境中的免疫细胞以及免疫表型等因素也会影响免疫治疗的耐药。此外，某些宿主因素比如肠道微生物群、糖皮质激素的应用可能会导致免疫治疗产生耐药。Russe教授等总结了免疫检查点抑制剂的耐药机制，包括：缺失足够的或合适的新抗原；肿瘤抗体处理、提呈过程受损；肿瘤内部浸润的免疫细胞缺陷；IFN-γ信号受损；代谢和炎症介质干预；免疫抑制细胞；变化的免疫检查点；严重的T细胞衰竭；T细胞表观遗传学改变。目前，我们了解免疫治疗的耐药机制只是冰山一角，未来如何深入挖掘免疫治疗的耐药机制，以及如何克服或延缓免疫治疗耐药，仍需要进一步的探索。
 
（四）新靶点抑制剂 免疫联合治疗的未来之星
 
除了PD-1/PD-L1抑制剂以外，研究者们还在不断探索新的肿瘤免疫靶点，挖掘免疫治疗更多的可能性，包括针对共抑制性受体（LAG3、TIM3、BTLA、TIGIT等）、协同刺激分子（CD137、OX40、CD40、GITR等）、肿瘤微环境中的免疫细胞（MDSCs、Tregs）以及癌症疫苗等研究，都在如火如荼进行中。
 
TIGIT为免疫抑制性检查点受体，与癌细胞上高表达的CD155结合，可以抑制细胞毒性T细胞和NK细胞介导的肿瘤杀伤作用，同时抑制TIGIT及PD-1受体能够协同免疫细胞杀伤肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答。2020年ASCO报道了一项Ⅱ期研究，评估TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗对比单药阿替利珠单抗一线治疗NSCLC的疗效，该研究共入组135例受试者，结果显示，联合治疗组的ORR为31.3%，单药阿替利珠单抗的ORR为16.2%，两组PFS分别为5.4个月和3.6个月。在PD-L1高表达的患者中，联合治疗组的ORR为55.2%，单药阿特利珠单抗的ORR为17.2%，联合治疗组也显示了较好的耐受性，两组3级以上不良事件的发生率相似，该研究提示TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗能够提高ORR和PFS，未来需要Ⅲ期研究进一步验证。
 
IL-1β是一种促进肿瘤炎症的细胞因子，在肿瘤微环境具有促进肿瘤侵袭和免疫抑制的作用。canakinumab是一种选择性的IL-1β抑制剂，可调节肿瘤炎症反应及减少免疫抑制作用，从而提高免疫治疗的疗效。CANOPY-1研究（NCT03631199）旨在评估帕博利珠单抗联合化疗±canakinumab一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。该研究包括两个部分，第1部分为安全性导入部分，确定Ⅲ期研究canakinumab的安全性；第2部分是Ⅲ期随机、双盲临床研究，评估canakinumab联合组和安慰剂组的有效性和安全性。2020年AACR会议公布了第1部分安全性数据，共入组了30例患者，队列A（n=10）：非鳞癌，培美曲塞/卡铂；队列B（n=11）：非鳞癌，培美曲塞/顺铂；队列C（n=9）：鳞癌或非鳞癌，紫杉醇/卡铂。队列C中1例患者在研究的前42天出现了剂量限制性毒性（DLT），为3级肝炎，考虑与canakinumab无关；8例（27%）患者出现严重不良事件（队列A中2例，队列B和C中各3例），均考虑与canakinumab无关，最常见的不良事件为恶心、呕吐、便秘、疲劳和中性粒细胞减少，没报道致命的严重不良事件。初步的安全性分析结果表明，canakinumab联合帕博利珠单抗及化疗是安全的且耐受性良好，目前第2部分研究正在进行中。
 
臂板蛋白4D（SEMA4D，CD100）在许多肿瘤中广泛表达，可调节肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，pepinemab可阻断SEMA4D的信号活动，增加肿瘤微环境中T细胞浸润和活性。2020年ASCO报道了一项Ⅰb/Ⅱ期的CLASSICAL-Lung研究，旨在评估pepinemab与PD-L1抗体avelumab治疗晚期NSCLC的安全性、耐受性和疗效。研究共入组62例患者，包括先前未接受过免疫治疗（ION）的患者，以及先前接受免疫治疗发生进展（IOF）的患者。结果显示，在21例可评估ION患者中，5例PR，12例SD，DCR为81%；在29例可评估IOF患者中，2例PR、15例SD，DCR为59%，pepinemab联合免疫治疗显示了初步的抗肿瘤活性。此外，联合治疗没有发现严重的不良事件，所有剂量水平的患者均耐受性良好。
 
目前，免疫治疗与新型免疫靶点药物的联合多处于早期的临床研究阶段，未来将根据不同的免疫类型及肿瘤微环境因素采取相应的联合治疗策略，免疫治疗与新型免疫靶点药物的联合显示了巨大的潜力，哪种新型免疫药物能够脱颖而出，仍需等待Ⅲ期临床研究结果的公布。
 
三、免疫联合治疗：前景光明 道阻且长
 
免疫联合治疗策略使NSCLC治疗进入了全新的时代，免疫联合化疗，免疫联合抗血管、双免疫联合策略已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC标准的一线治疗方案，免疫联合方案在早期肺癌新辅助治疗中也显示了极具前景的疗效，未来值得期待；与新型靶点药物的联合未来将进一步助力免疫治疗在NSCLC领域的发展。
 
我们对肿瘤异质性、微环境的认知仍然有限，目前的联合治疗大部分是现有手段的简单叠加，未来需要进一步探索联合治疗理想的人群、生物标志物、耐药机制、最佳联合策略等问题。此外，免疫联合治疗的毒性、经济效益也需要引起重视，应加强联合治疗毒性的监控和管理。未来还需要深层次了解肿瘤机制，提供联合治疗的理论基础，选择适用人群实施精准联合策略，实现真正的联合制胜。