图像引导下的放射治疗是放疗历史上的里程碑，是外放疗设备加上医学影像设备，在每次的分割放疗前，有图像引导和验证放疗部位的精确性与否，对存在误差者，在线纠正。随着时代的进步，图像引导的精确放疗逐步更新换代，从portfilm（拍摄验证片）到MVCT或KVCT，从CT到磁共振，从静态调强到动态调强等，加速器的精确度越来越高，剂量分布越来越均匀，肝癌的放疗效果也越好，本文介绍由此产生的肝癌放疗进展。
 
一、小肝癌立体定向放疗添新证
 
立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一种非常有效的无创治疗手段，既往一系列报道肝癌SBRT的临床疗效，3年生存率为54%～70%，对于早期肝癌患者，有研究报道其5年生存率达到64%～70%。近两年，众多肝癌SBRT相关临床研究结果，均显示生存获益。一项回顾分析117例肝细胞肝癌（hepatic cell carcinoma，HCC）患者，直径≤5cm（Ⅰa期），肝功能Child-Pugh A级，比较SBRT与手术切除的疗效差异，SBRT剂量为42～48Gy/3～5次。结果发现，SBRT与手术切除治疗的1、3、5年总生存率（OS）分别为96.3%、81.8%、70.0%与93.3%、83.1%、64.4%，两者无差异；2019年《Hepatology》发表的一项研究，直径小于3cm，病灶数小于3个（Ⅰa、Ⅰb期）的HCC，肿瘤放疗剂量为35～45Gy/5～15Fx。结果显示，SBRT与射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的3年OS分别为70.4%与69.1%，生存获益相似，肿瘤的3年局部复发率分别为5.3%与12.9%，SBRT比射频消融更有优势。
 
复旦大学附属中山医院2020年报道，基于螺旋断层放疗系统（TOMO）和压腹技术，SBRT 101例小肝癌或早期肝癌患者，1、3、5年局部控制率（FFLP）分别为96.1%、92.1%、89.0%，OS分别是96.9%、69.0%、64.3%；首次治疗为SBRT者，1、3、5年OS分别是96.3%、82.0%、82.0%，和外科手术或RFA相当，无3级或3级以上的不良反应。
 
由亚太原发性肝癌专家委员会（APPLE）肝癌放疗协作组联合研究的课题——“亚洲地区肝细胞癌立体定向放疗与射频消融比较”。该研究收集了亚洲7家大型医院2064例HCC，其中1568例患者接受RFA，496例患者接受SBRT，采用倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM），筛选出313对进行比较。结果显示，局部复发率SBRT优于RFA，3年局部复发率SBRT为21%，RFA为28%（P＜0.001）。分层分析显示，肿瘤最大径＞3cm、肿瘤位于膈肌下方、介入栓塞后复发者，接受SBRT的FFLP更佳。
 
目前SBRT还未进入2019年版的国家卫生健康委员会肝癌诊疗规范，是由于我国目前的SBRT设备尚不普及，但是，对于有SBRT设备的单位，应该重视SBRT这一手段，对不能或不宜手术切除、RFA的患者，应该考虑SBRT。
 
二、大肝癌介入结合外放疗的随机前瞻多中心临床研究
 
目前有多项回顾性研究，支持局限于肝内的HCC，放疗可以巩固肝内肿瘤的介入治疗效果，提高患者的生存期。
 
Huo和Eslick收集25个临床研究（其中11个为随机临床研究）进行荟萃分析，共2577例不能手术切除的HCC，比较单纯介入和介入结合放疗的临床治疗效果。结果显示，接受介入结合放疗的患者，其长期生存更获益，2、3、4、5年的合并优势比（pooled odds ratios）分别是1.55、1.91、3.01、3.98。研究表明，对于中晚期HCC，相比于单纯介入治疗，介入联合外放疗可以明显地提高OS，尤其是长期的生存率。
 
目前，复旦大学附属中山医院联合国内多家医院，于2017年3月启动“A Study of Comparison of TACE Combination With and Without EBRT for Advanced HCC（TACE-EBRT）”。该研究为一项随机、前瞻、对照、全国多中心的研究，比较局限于肝内不能手术切除的HCC介入栓塞化疗结合或者不结合外放疗的3年和5年OS、FFLP、无进展生存期（PFS）及不良反应的差别，为制定相关指南和共识提供依据。该项目在ClinicalTrials.gov上注册，注册号为NCT03116984，已经入组过半，预计3年后可以得出结果。
 
三、支持癌栓放疗已有2个高级别证据
 
2018年版《门静脉癌栓中国专家共识》推荐不能手术切除肝癌Ⅰ～Ⅳ型癌栓和可手术的Ⅲ～Ⅳ型癌栓，需要放疗，是基于一系列回顾性的临床资料。最近几年，已经出炉2个随机、前瞻、多中心临床研究，进一步提高癌栓放疗的循证医学证据。
 
1.介入+放疗优于单纯的靶向药物：2018年《JAMA Oncology》发表的一项来自韩国Asan医院Yoon和他的团队开展一项随机、前瞻的临床研究，随机入组90例影像学可见的门静脉癌栓，一组给予介入结合放疗，另一组给予口服索拉非尼，每日2次，每次400mg。每组各45例。前者TACE处理肝内病灶而放疗处理癌栓及邻近2cm肝内病灶，放疗剂量为45Gy，分次剂量为2.5～3Gy；介入结合外放射治疗组的中位生存期为12.8个月，索拉非尼组的中位生存期为10.0个月，两组有显著差异（P=0.04）。
 
2.术前新辅助放疗优于直接手术：2019年《Journal of Clinical Oncology》发表的另一项多中心随机对照研究中，可切除的伴门脉癌栓HCC患者被随机分为术前新辅助放疗组（82例）和单纯手术切除组（82例）两组，术前放疗剂量为肿瘤及门脉癌栓18Gy/6Fx，放疗后4周左右手术。结果提示，术前放疗组的1、2年OS分别为75.2%、27.4%，均较单纯手术切除组的43.1%、9.4%显著升高（P＜0.001）。
 
然而，近2～3年靶向药物尤其是仑伐替尼进入临床，治疗中晚期肝癌疗效好，如果全身治疗和靶向药物结合，疗效会更好。有个例报道，门静脉主干癌栓患者，肝动脉化疗+放疗+仑伐替尼安全、有效。今后放疗结合免疫治疗肝癌，也会有很好的前景。
 
四、寡转移灶放疗结合靶向、免疫或成标配
 
寡转移被定义为恶性肿瘤单个器官转移数目≤5个转移灶，如果多器官转移，其中一个器官肿瘤数目不多过3个，总数≤5个转移灶。通过局部治疗（手术切除、RFA、SBRT）可以获得长期生存。原发性肝癌最常见的肝外转移器官分别为肺、骨、淋巴结、肾上腺。转移性肝癌最常见的原发来源为结直肠。不管是原发性肝癌或转移性肝癌，只要符合寡转移的概念，SBRT是不错的选择。
 
从分期来看，寡转移属于晚期，但是，从治疗上看，局部治疗不良毒副作用低且可以很好控制转移灶。因此，局部结合全身治疗是最好的选择。复旦大学附属中山医院总结45例（195个肺转移灶）肝癌肺转移患者接受TOMO-IGRT，13个病灶（6.7%）完全缓解，137个病灶（70.3%）部分缓解。中位生存期为26.4个月，2年生存率为46.7%。其中23例接受TOMO-IGRT结合索拉非尼，中位生存期为29.6个月，22例接受单纯TOMO-IGRT，中位生存期为23个月（P=0.031）；同时期18例接受单纯索拉非尼治疗，中位生存期为25.0个月（P=0.018）。由此可见，TOMO-IGRT肺转移病灶有优势，结合靶向药物疗效更好。实验室研究显示，放疗结合PD-L1抗体，能使放射野外的肿瘤缩小或生长缓慢，临床上放疗诱导的PD-1表达升高，并影响预后。放疗结合抗PD-1或PD-L1的免疫治疗，是今后发展的方向。
 
五、大分割放疗已成为常规
 
常规放疗时间长达6周，给患者带来不便，且存在放射性损伤的风险，影响疗效。复旦大学附属中山医院基于TOMO的图像引导下放疗（IGRT），针对原发性肝癌进行大分割放疗（每次剂量≥2.5Gy）或SBRT（每次≥5Gy，次数≤10次），并与常规放疗（每次1.8～＜2.5Gy）比较，旨在缩短放疗时间，减少患者费用和提高放疗效果。
 
小肝癌：SBRT如前所述，对小肝癌平均只需6次分割放疗，最新报道治疗101例小肝癌，5年生存率为64%。
 
大肝癌：回顾比较两组治疗的效果，TOMO-IGRT（45例）和三维适形常规放疗（45例）的1年生存期为93.3% vs. 77.8%，2年生存期为73.3% vs. 51.1%，中位生存期为44.7个月 vs. 24.0个月（P=0.046），TOMO平均放疗17次，三维适形放疗27次，时间缩短2周。
 
门静脉/下腔静脉癌栓：回顾性研究肝癌伴门静脉癌栓，54例接受TOMO-IGRT大分割放疗，64例接受三维适形常规放疗，两组患者的临床基线指标无明显差别。TOMO-IGRT平均放疗次数为19.4次，肿瘤BED10为72.3Gy，三维适形放疗平均放疗次数为25.5次，肿瘤BED10为61.5Gy。放疗结果显示，TOMO-IGRT中位生存期为15.5个月，三维适形放疗为10.5个月（P=0.005），毒性无增加。
 
淋巴结转移：回顾性分析肝癌伴腹腔淋巴结转移，43例接受TOMO-IGRT，42例接受三维适形放疗。TOMO-IGRT组的肿瘤平均放疗剂量为56Gy/21次，BED10为67.2Gy；三维适形放疗组肿瘤平均放疗剂量为52Gy/26次，BED10为63.4Gy。两组1年生存率为69.1% vs. 38.1%（P=0.006），2年生存率为19.3% vs. 14.5%（P=0.066）。
 
骨转移：开展一项随机、前瞻的临床研究（注册号：ChiCTR-TRC-10000967），比较常规分割放疗与大分割放疗肝癌骨转移的效果。92例接受常规分割，91例接受大分割放疗。两组疼痛缓解率分别为96.7%和91.2%（P=0.116），无显著差别。但TOMO-IGRT平均放疗次数为8.3次，常规放疗需要20次。
 
肺转移：总结45例（195个肺转移灶）肝癌肺转移患者接受TOMO-IGRT，放疗剂量为50Gy/10次，中位生存期为26.4个月。
 
肾上腺转移：回顾分析81例肝癌伴肾上腺转移患者，63例常规放疗者的中位生存期为14.3个月，18例TOMO-IGRT者中位生存期为42个月（P=0.047）。
 
根据不同病期肝癌患者接受TOMO-IGRT放疗患者数目和放疗次数，计算出平均放疗次数为11.4次，较常规分割缩短放疗时间3周左右。