阿尔茨海默病人群庞大，人类却招数不多。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂能改善患者的认知能力，却疑似与肺炎风险增加相关。2021年8月，美国学者发表在《J Alzheimers Dis》上的一项研究，利用FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据，考察了卡巴拉汀与肺炎的相关性。
 
肺炎是阿尔茨海默病发病和死亡的重要原因 AChE抑制剂或增加肺炎风险
 
阿尔茨海默病（AD）是一种退行性神经疾病，表现为认知障碍、记忆衰退、突触功能障碍和社交能力下降的缓慢恶化。该病的临床表现多样，最初的症状是神经元缺失和海马体积缩小引起的短期和长期记忆的进行性丧失。
 
大多数阿尔茨海默病患者在65岁以后确诊，随着年龄增长，发病率也在不断增加，因此，随着人口老龄化的来临，阿尔茨海默病成为全球日益严重的医疗问题。加之缺乏有效治疗方法，阿尔茨海默病被列为美国65岁及以上人群的第五大死亡原因。
 
尽管尚无药物可有效逆转阿尔茨海默病的认知障碍，但目前有两类药物可帮助避免和延缓认知功能进一步下降。
 
第一类药物为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂美金刚，是一种可选择性插入到NMDA谷氨酸通道，抑制NMDA受体活性的非竞争性拮抗分子。虽然突触可塑性和突触形成需要NMDAR功能达到中度水平，但过度刺激NMDAR会导致兴奋毒性和神经元损伤。因此，美金刚是通过调节NMDA受体活性和减少兴奋毒性，延缓阿尔茨海默病进展。
 
第二类药物是一系列AChE抑制剂。可单药用于轻度或中度阿尔茨海默病患者，也可作为联合治疗的一部分，包括加兰他敏、多奈哌齐和卡巴拉汀。
 
胆碱能神经元在记忆和突触传递中起着重要作用，接受化学信使乙酰胆碱的刺激，乙酰胆碱主要在基底前脑区合成。乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱转化产生，并受胆碱乙酰转移酶的酶活性调节。生成的胆碱随后通过乙酰胆碱转运体运输到突触囊泡。随后钙介导的突触小泡去极化，触发乙酰胆碱释放到突触间隙，此时乙酰胆碱可以通过与毒蕈碱和烟碱受体结合来支配神经元活动。
 

这些胆碱能神经元的刺激，随后因乙酰胆碱酯酶介导的神经递质水解而减弱，从而导致胆碱和醋酸盐的释放，这些物质可在突触前细胞中循环，形成新的乙酰胆碱分子。在AD的早期，由于胆碱能系统经常被破坏，乙酰胆碱酯酶抑制剂意在恢复胆碱能对神经元活动的适当刺激，并改善认知能力。

 
卡巴拉汀和其他AChE抑制剂的常见副作用包括呕吐、严重不适、困惑、失眠、攻击性增加、吞咽困难和吸入性肺炎。痴呆老人尤需关注的是吸入性肺炎，由食物、唾液、呕吐物或胃酸进入肺部气道引起肺部炎症。肺炎通常是阿尔茨海默病患者发病和死亡的重要原因。
 
多项研究已经证实，胆碱酯酶抑制剂的使用与肺部疾病存在相关性。但是，目前还没有系统分析来评估单独服用每种AD药物患者肺炎风险的差异，以及确定使用卡巴拉汀贴片AD患者的肺炎风险是否不同于口服胶囊。
 
FAERS系统分析：卡巴拉汀治疗患者 吸入性肺炎发生率增加
 
发表在《J Alzheimers Dis》的该研究，利用FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据，对肺炎发病率进行了比较。
 
采用比例失衡分析，考察卡巴拉汀与肺炎风险的相关性。也评估了报告病例的年龄、性别、剂量、给药途径、时间和地理分布。
 
除加兰他敏以外，与许多其他药物相比，使用卡巴拉汀的患者更可能报告肺炎不良事件。
 
男性报告肺炎不良事件的可能性比女性高46%，而65岁以上患者诊断肺炎的可能性增加3～5倍。
 
因此，在处方卡巴拉汀的患者中，吸入性肺炎频率升高，可能是由于延髓选择性诱导胆碱能危象，导致胃肠道不适、吞咽障碍、唾液分泌增加和呼吸困难。在处方卡巴拉汀的患者中观察到感染性肺炎频率升高，也可能与延髓神经元过度刺激和局部炎症反应下游抑制相关。
 
男性和老年患者 尤需警惕肺炎
 
多项研究表明，AChE抑制剂与阿尔茨海默病患者肺炎发病率升高存在相关性，但背后的机制仍不清楚。
 
观察到性别差异，男性报告肺炎不良事件的可能性高出46%，这可能是由于男性和女性吞咽的机制有差异所致。与女性相比，男性吞咽量更大、吞咽速度更快和吞咽间隔更长。因此，男性比女性更容易将食物颗粒、唾液或呕吐物进入气管，最终进入肺部，从而形成有利于肺炎发生的环境。
 
关于年龄差异，65岁以上老年人不仅更有可能患阿尔茨海默病，还更可能发展到神经功能衰退的后期阶段。阿尔茨海默病后期的特点为吞咽机制受损、呼吸困难、食欲减退以及对肺炎等感染的易感性增加。
 
需要进一步的生物学研究来确定卡巴拉汀导致肺炎风险升高的机制。未来的研究将通过评估处方4种获批阿尔茨海默病治疗药物不同组合方案的肺炎风险，考察药物-药物相互作用在肺炎风险中的作用。
 
 
 
（选题审校：闫盈盈  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）