随着靶向和免疫的发展，约占肺癌85%的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗较既往有了长足进步。然而，NSCLC中还存在一组相对罕见且预后不良的亚型——肺肉瘤样癌。但研究者发现，这类患者常见METex14跳变，成为了突破口。2021年10月，中国学者发表在《Lancet Respir Med》的一项多中心、单臂、开放标签、2期研究提示，赛沃替尼表现不凡。
 
肺肉瘤样癌常见METex14跳变 MET抑制剂是否有效？
 
肺肉瘤样癌是一种罕见低分化NSCLC，占所有肺部恶性肿瘤的0.3%～3.0%。与NSCLC其他亚型相比，肺肉瘤样癌患者预后较差，治疗选择较少。虽然铂类化疗是晚期肺肉瘤样癌的一线治疗，但疗效差强人意。此外，靶向药物和免疫检查点抑制剂对肺肉瘤样癌的疗效，尚不确定。
 
NSCLC中METex14跳变的频率在1%～3%，但这种基因突变在肺肉瘤样癌中最为常见（约13%～22%）。METex14跳变患者临床病理学特征明显，预后较差。有研究表明的，METex14跳变阳性（METex14阳性）的NSCLC患者，MET抑制剂有获益。然而，MET抑制剂对METex14阳性肺肉瘤样癌患者的疗效和安全性，仍缺乏研究。
 
中国多中心研究：赛沃替尼有活性且安全 近一半客观缓解
 
发表在《Lancet Respir Med》的该多中心、单臂、开放标签、2期研究，探究了口服MET酪氨酸激酶抑制剂赛沃替尼在METex14阳性肺肉瘤样癌和NSCLC其他亚型患者中的活性和安全性。
 
该研究在中国32家医院进行。纳入18岁或以上患有局部晚期或转移性METex14阳性肺肉瘤样癌或NSCLC其他亚型，一种或多种标准治疗后疾病进展或毒性不耐受，或被认为不适合标准治疗，未经MET抑制剂治疗，并且有可测量的疾病。
 
患者每日一次口服赛沃替尼600 mg（体重≥50 kg）或400 mg（体重＜50 kg），直到疾病进展、死亡、出现无法耐受的毒性、开始其他抗肿瘤治疗、不依从、患者退出或患者停药。基线时进行放射学肿瘤评估、第一次给药后1年内每6周1次，，此后每12周1次。
 
主要终点为客观缓解率，定义为独立审查委员会（IRC）评估确认的完全或部分缓解患者比例。用肿瘤反应评估集评估主要终点，该评估集包括所有接受治疗患者，患者在基线检查时有可测量病变，并且基线检查后进行了至少1次充分的计划中的肿瘤评估或存在放射学疾病进展，并在完整分析集（包括所有至少服用一剂赛沃替尼的患者）中进行敏感性分析。
 
在完整分析数据集中也评估了安全性。该研究入组工作已完成，治疗和随访仍在进行中。
 
2016年11月8日～2020年8月3日，对84名METex14跳变患者进行了资格审查，其中70人入组，接受赛沃替尼治疗，构成了完整分析集。IRC评估的肿瘤反应评估集包括61名患者。
 
中位随访期17.6个月（IQR 14.2～24.4），肿瘤反应评估集和完整分析集中IRC评估的客观缓解率分别为49.2%（36.1～62.3；30/61名患者）和42.9%（95% CI 31.1～55.3；30/70名患者）。
 
所有70名患者都报告至少一次治疗相关不良事件。32名（46%）患者发生3级或以上治疗相关不良事件，最常见的是天冬氨酸转氨酶升高（n=9）、丙氨酸转氨酶升高（n=7）和外周水肿（n=6）。17名（24%）患者发生治疗相关严重不良事件，最常见的是肝功能异常（n=3）和超敏反应（n=2）。
 
经研究者评估，一名肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征死亡，可能与赛沃替尼相关。
 
因此，在METex14跳变阳性肺肉瘤样癌和NSCLC其他亚型患者中，赛沃替尼展现了有前景的活性，并且安全性可接受。因此，在这一人群中，赛沃替尼可能是一种新的治疗选择。
 
METex14阳性肺肉瘤样癌和NSCLC 赛沃替尼单药或是新治疗选择
 
据研究者所知，这不仅是赛沃替尼用于METex14阳性NSCLC患者的首项试验，当考虑使用MET抑制剂的研究时，它还纳入了迄今为止人数最多的METex14阳性肺肉瘤样癌患者。
 
在该研究中，完整分析集中IRC评估的客观缓解率为42.9%，肿瘤反应评估集中为49.2%，95% CIs的下限大于预先设定的30%。
 
基于肿瘤亚型和既往治疗，在预定义的亚组中观察到类似的客观缓解率。中位缓解持续时间为8.3个月，中位缓解时间为1.4个月，表明对赛沃替尼治疗的应答持久且迅速。中位无进展生存期为6.8个月；大约一半治疗患者在6个月时没有疾病进展，大约1/3患者在12个月时没有疾病进展。此外，赛沃替尼的安全性可接受，没有观察到新的安全性问题信号。
 
在该研究中，中国患者使用赛沃替尼的应答率与全球METex14阳性NSCLC患者使用选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（即特泊替尼和卡马替尼）的应答率相似。在2期VISION研究中，IRC评估的特泊替尼治疗患者的客观缓解率为46%。2期GEOMETRY mono-1研究报告，既往接受治疗的患者卡马替尼的客观缓解率为41%，未经治患者为68%。克唑替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）抗MET具有活性，在PROFILE 1001研究中客观缓解率为32%。
 
该研究还表明，不管患者是否接受过全身治疗，赛沃替尼可能对脑转移患者有效。
 
总之，对于METex14阳性肺肉瘤样癌和NSCLC其他亚型患者，该研究结果支持赛沃替尼单药作为一种新的治疗选择。
 
 
 
（选题审校：徐晓涵  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）