晚期非小细胞肺癌（NSCLC）原是绝症，免疫检查点抑制剂（ICI）为他们改天换地。遗憾的是，只有一部分患者能持久获益。因此，需要寻找特定生物标志物把能受益的患者挑选出来。
 
2021年4月，中国、德国和美国学者发表在《Oncoimmunology》的一项研究发现，一种简单的基于原发和转移病灶谱的DSO模型，或能预判NSCLC患者ICI治疗是否有效。
 
免疫治疗效果好但并非人人有效 寻找标志物精准治疗势在必行
 
免疫治疗使NSCLC的治疗发生了革命性变化，例如免疫检查点抑制剂（ICI）抗程序性细胞死亡1（PD-1）和抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体。尽管持久临床获益的可能性显著增加，但既往经治晚期或转移性NSCLC患者结局仍然相对较差。
 
基于与化疗相比，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗改善了总生存期（OS），美国食品和药物管理局（FDA）批准纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗用于晚期NSCLC二线治疗。然而，只有帕博利珠单抗的研究要求PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%，应答者比例最高为20%。其他药物的研究在未选择患者群体中显示了较好结局，但应答者的比例很低。因此，已经确定多个参数可作为潜在标志物，预测ICI二线治疗的理想候选人，包括体重指数（BMI）、中性粒细胞和淋巴细胞计数（LIPI）、C-反应蛋白（CRP）、患者报告的身体机能。尽管如此，还需要努力从其它维度确定有效标志物，特别是影像学检查，以完善该领域并促进精准医疗。
 
晚期NSCLC患者肿瘤异质性增加，基因图谱改变，导致对标准治疗的应答不一致。通常被认为，多西他赛化疗对体力状态良好、肿瘤负担低和对细胞毒性药物耐受性好的患者有益，而ICI对免疫微环境激活和持续抗原暴露的患者有益。值得注意的是，最近一项研究表明，肿瘤大小与抗原负荷和T细胞再生呈正相关，这反映了抗肿瘤免疫。然而，肿瘤大小也被认为是晚期NSCLC患者生存结局的负面因素。这些发现表明，基线肿瘤大小可作为预后生存和治疗效果的综合预测因子。
 
通常，原发病灶和转移病灶谱可以由原发病灶和转移病灶肿瘤大小（最长直径之和，SLD）、病灶数量和每个器官的特异性转移状态来表征。据报道，转移灶解剖位置不同会影响免疫治疗效果。正如癌症起源于不同器官具有不同遗传特征，每个器官都有自己的免疫系统，具有不同的免疫特征；癌症如何与各自的免疫环境相互作用，最终导致患者需要个性化ICI，这是需要研究的问题。先前的研究表明，预后因素较差的患者，包括骨转移和肝转移，ICI单药治疗预后较差。尽管如此，这些报告一般集中在某一特定转移器官，因此提供的临床实践信息有限。
 
最新研究：原发和转移病灶谱 能预测NSCLC患者ICI治疗效果
 
发表在《Oncoimmunology》的这项研究，研究人员回顾性评估了OAK和POPLAR研究队列中原发和转移病灶谱（SLD、转移部位数量和特定器官转移）对阿特珠单抗与多西他赛疗效的预测效果。
 
基于该谱建立了一个决策模型，称为DSO（Diameter-Site-Organ），并进行了验证，来指导ICI的治疗。
 
结果显示，SLD更高（＞38 mm）和转移部位更多（≥2），与多西他赛相比，阿特珠单抗能显著改善OS。
 
具体而言，肾上腺和脑转移为阿特珠单抗治疗有利的预测因子。
 
DSO模型是在发现队列中建立，以整合原发性和转移性病变谱的指导作用。
 
值得注意的是，研究人员观察到，随着DSO评分的增加，与多西他赛相比，阿特珠单抗的疗效一般也增强。
 
对于DSO评分＞0的患者，与多西他赛相比，阿特珠单抗明显延长OS，而在DSO评分≤0的患者中，两种治疗的OS相似。在内部和外部验证队列中结果相同。
 
因此，患者对抗PD- L1治疗的应答因原发和转移病变谱而异。基于DSO系统可能为NSCLC患者ICI治疗提供有价值的用药指导。
 
肿瘤负荷和转移器官能预测疗效的原因
 
既往研究指出，基线肿瘤负荷是免疫治疗生存率较低的预测因子。该研究首次提出，与化疗相比，肿瘤负担较高患者更倾向于从免疫治疗中获得更多益处。这一令人惊讶的结果，可能有以下几点原因：
 
首先，肿瘤负担高的患者往往伴有体力状态不佳和癌症相关恶病质，化疗时，这两种情况均明显增加毒副反应和降低耐受性。与之相比，免疫治疗安全性和耐受性更好，即使患者体力状态不佳也是如此。
 
其次，高肿瘤负荷患者的特点是PD-1/PD-L1上调诱导产生免疫抑制微环境，ICI并非直接对肿瘤组织产生细胞毒性，而是间接调节免疫功能，能有针对性地为这部分患者提供持久获益。
 
再其次，已有研究提出，基线肿瘤负荷与ICI治疗后CD8+ T细胞恢复正相关，提示免疫治疗诱导的抗肿瘤作用可随着肿瘤负荷的增加而增强。
 
对种子（癌细胞）与土壤（入侵器官）的研究表明，不同器官的免疫景观有很大差异，这无疑会影响抗肿瘤免疫。揭秘器官特异性免疫，有希望促进精确免疫治疗策略的发展。特别是对于脑转移，细胞毒性药物穿透血脑屏障的能力有限，严重限制了化疗的效果；除此之外，以肿瘤浸润淋巴细胞聚集为特征的脑转移微环境决定了对免疫治疗的反应，同时通过上调GSTA5、BCL2L1和TWIST1诱导星形胶质细胞介导的化疗耐药；因此，脑转移的存在预示着免疫治疗的获益显著大于化疗。
 
关于肾上腺转移，有此类器官转移的患者，与化疗相比，免疫治疗可延长生存期，这可能是由于PD-L1强表达比例较高和bTMB上调所致。
 
相反，对于肿瘤转移到骨、胸膜或胸腔积液的患者，负责先天免疫抑制的bTMB和PD-L1的水平相对较低，为这些患者免疫检查点抑制剂获益有限的潜在机制基础。
 
总之，本研究表明，特定器官转移可为晚期NSCLC患者用药提供指导，并为潜在机制的转化研究提供新线索。
 
原发和转移病灶谱指导用药的一系列优势
 
研究者指出，与其他指标相比，原发和转移病灶谱用于药物指导有如下优势：
 
在可及性方面，基线肿瘤负荷和转移部位，通过诊断时的影像学检查就能获取，而不需要额外和后续进行检查，而早期肿瘤收缩应在6周随访时进行评估。
 
在稳定性方面，原发和转移病变谱不会受到短期身体状况的影响，而血液学标志物（如LIPI7、8和CRP10）可能受到感染、创伤、糖皮质激素或抗生素使用等的影响。
 
在客观性方面，与患者报告的结果相比，基线转移病灶数量和转移部位不受主观判断的干扰。
 
另外，该研究开发出基于原发性和转移性病变频谱的DSO模型，该模型是一种用于指导用药的辅助决策模型，而不是针对某一特定治疗的预测模型，从而区别于其他模型，同时也克服了传统预测模型的缺陷。
 
总之，本研究在NSCLC中对阿特珠单抗和多西他赛直接比较，揭示了基线SLD、转移灶数量和特定器官转移的预测和指导能力。基于原发和转移病灶谱的DSO模型，可能为NSCLC患者ICI二线治疗提供用药指导，也可能改善对免疫检查点抑制剂一线治疗的认识。
 
 
 
（选题审校：胡杨   编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）