包括三阴性乳腺癌在内的很多恶性肿瘤，程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达情况，是预测患者是否适合免疫治疗的重要依据。但是，判断PD-L1表达情况，可能比想象中复杂。2021年9月，瑞典学者发表在《Cancer Treat Rev》的一项系统评价和荟萃分析结果显示，对于乳腺癌，PD-L1表达并非一成不变，早期阴性并不意味着转移后也是如此，活检时取样肿瘤细胞和免疫细胞，也可能得出不一样的结果。
 
原发灶转移灶PD-L1表达不一致 对转移灶活检者却较少
 
从早期乳腺癌发展到转移性乳腺癌的过程中，受体会发生改变，这一现象已得到很好描述。这一观察结果强调，对转移灶进行组织活检非常必要，15%～20%患者的治疗也因此发生改变。由于具有临床有效性和实用性，目前的指南应推荐对转移灶进行活检。
 
在现有的治疗方案中，免疫检查点抑制剂这一免疫治疗，通过阻断程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1轴来产生抗癌作用。随机研究表明，化疗联合免疫治疗在新辅助和转移后治疗中均有效。但IMPassion130研究的更新结果表明，在白蛋白结合紫杉醇一线治疗中添加阿特珠珠单抗，不会提高意向治疗人群总生存率（风险比[HR]=0.86，95% CI 0.72～1.02；p=0.078）。然而，PD-L1阳性肿瘤（定义为在至少1%的免疫细胞中表达）患者使用阿特珠珠单抗后，OS延长，绝对差异为7.0个月（HR=0.71，95% CI 0.54～0.94）。
 
有趣的是，只有37.4%的患者对转移灶进行了活检。这些患者PD-L1阳性率低于仅评估乳腺癌原发灶组织的患者（36% vs 44%；p=0.014）。至关重要的是，与原发肿瘤PD-L1阳性患者（HR=0.55，95%CI 0.32～0.93）相比，转移灶PD-L1阳性患者（HR=0.79，95%CI 0.57～1.09）从阿特珠单抗治疗中的获益相对更大。然而，上述研究中，患者原发性灶还是转移灶活检，并非随机分配。关于帕博利珠单抗一线治疗转移性三阴性乳腺癌的KEYNOTE-355研究，组织来源的数据，根据22C3克隆和综合阳性评分（CPS）评估了PD-L1，不过尚未发表。
 
这些初步结果，支持有必要对转移灶组织活检，以便选择适合免疫治疗的患者。但是，关于转移灶的阳性率与原发肿瘤符合率知之甚少。
 
荟萃分析：PD-L1表达原发灶和转移灶不一致 肿瘤细胞和免疫细胞也不一致
 
发表在《Cancer Treat Rev》的该系统评价和荟萃分析，旨在研究乳腺癌原发灶和转移灶PD-L1表达的不一致性，探究其潜在的临床应用价值。
 
在Cochrane、Embase、Medline和科学网检索报告原发性和转移性乳腺癌PD-L1表达的研究，然后提取数据。
 
结局指标包括原发灶和转移灶中肿瘤细胞、免疫细胞或两者汇总PD-L1阳性率，相匹配的原发肿瘤和转移瘤PD-L1不一致性以及不一致的方向。
 
在去掉重复文献后，确定的2552篇文献中，20项研究符合预定义的纳入标准。
 
当在免疫细胞（51.2% vs 37.1%，p＜0.001）和肿瘤/免疫细胞（30.1% vs 14.6%，p＜0.001）中评估时，原发肿瘤的汇总PD-L1阳性率高于转移灶，但在肿瘤细胞中并非如此（18.7% vs 17.8%，p=0.65）。
 
骨转移中PD-L1阳性率最低（12%），淋巴结最高（60%）。原发灶和转移灶的不一致是双向的，与肿瘤细胞相比，在免疫系统中评估PD-L1表达时，汇总不一致率较高（39.5% vs 13.6%，p＜0.001）。
 
因此，原发和转移乳腺癌的PD-L1状态存在相当大不一致性，强调了在选择进行免疫治疗的患者时，适当的组织取样很重要。
 
初次诊断乳腺癌转移 分析PD-L1表达或应成常规
 
据研究者所知，该荟萃分析第一次提供了原发性和转移性乳腺癌PD-L1阳性率、不一致率和不一致方向的数据，而且重要的是，其对三阴性乳腺癌具有临床实用性，其在不同细胞中表达也不同。既往荟萃分析报告了多种生物标志物（包括PD-L1）在癌症中的不一致性，但并未对此进行探讨。
 
来自IMPassion130的探索性分析表明，原发肿瘤和转移瘤的PD-L1状态不一致，并且在后者中分析PD-L1时，免疫检查点抑制剂的获益相对更大。该项荟萃分析证实，转移瘤的PD-L1表达显著低于原发肿瘤，这突出了该研究结果有重要临床意义，并强调三阴性乳腺癌患者需要对转移灶活检，以确定PD-L1状态。由于缺乏相关研究，无法根据22C3/CPS进行类似PD-L1评估分析。
 
这还意味着，三阴性乳腺癌原发灶PD-L1阴性患者，在没有进一步评估的情况下，不应被排除在免疫治疗之外。所观察到的不一致，还意味着肿瘤转移进展过程中，PD-L1表达有时间和空间异质性。
 
免疫微环境随着时间在演变，随着转移性疾病变得明显时，从平衡状态过渡到逃避状态，此现象已经得到很好的描述。
 
该研究结果还表明，乳腺癌PD-L1的表达表现出患者内和肿瘤内空间异质性。根据获得活检的转移部位，PD-L1阳性率存在显著差异，从12%～60%。根据转移部位，这一观察结果类似于激素受体和HER2的表达。
 
肿瘤细胞表达PD-L1，在乳腺癌中的意义尚不确定。重要的是，肿瘤细胞PD-L1表达的情况似乎不能用来预测检查点抑制剂是否有获益，即使肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1联合表达对三阴性乳腺癌使用帕博利珠单抗有临床效用。这强调了在免疫治疗中，免疫微环境对肿瘤产生有效应答的重要性，而不是肿瘤细胞在操控宿主反应的能力。
 
该研究表明，在转移进展过程中，肿瘤细胞PD-L1的表达相对稳定，这表明这种免疫抑制能力可能是肿瘤一种内在的特征，不受与免疫浸润相同的时间演变的影响。这一观察结果可能混淆了既往乳腺癌原发灶和转移灶PD-L1表达不一致的报道，但既往报道未区分肿瘤和免疫细胞PD-L1表达。
 
研究者建议，在初次诊断转移性乳腺癌后，除了要重新评估激素受体和HER2状态外，重新分析PD-L1状态也应成为常规做法。
 
 
 
（选题审校：王冠儒  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）