在特效药面世之前，大家尝试用非特异性抗病毒药物1型干扰素（IFN）来治疗新冠肺炎（COVID-19）患者，但其疗效如何，缺乏强有力的支持证据。2021年12月，发表在《Br J Clin Pharmacol》的一项研究显示，IFN-α-2b雾化吸入或可改善COVID-19患者的预后，但治疗的时机很重要，延迟干预则增加风险事件概率。
 
IFN或能有效对抗新冠 治疗效果和时机尚需评估
 
2019年12月底，中国暴发了严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引发的COVID-19疫情，随后全球都笼罩在疫情当中。至今，新冠病毒不断变异，仍在全世界范围内作恶。
 
IFN是一种非特异性抗病毒药物，广泛用于治疗无特效药或尚无有效疫苗的病毒感染。
 
据报道，IFN可改善中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和SARS-CoV感染的预后。在体外，SARS-CoV-2对IFN-I的敏感性明显高于MERS-CoV或SARS-CoV。因此，IFN可能有效对抗COVID-19。多个国家推荐IFN用于治疗COVID-19，中国也是其中之一，推荐每天两次雾化吸入IFN-α-2b 5000000U用于治疗COVID-19。
 
然而，在临床中，IFN-α-2b对COVID-19的治疗效果尚不清楚，需要进行评估。此外，IFN的治疗时机对冠状病毒感染的临床结局有很大影响。
 
最新研究：IFN-α-2b治疗或可改善新冠预后 延迟干预增加风险事件
 
发表在《Br J Clin Pharmacol》的该项研究，考察了IFN-α-2b与COVID-19患者临床结局的相关性。
 
共纳入1401名患者，其中852名（60.8%）患者接受每天两次雾化吸入IFN-α-2b 5000000U。
 
主要结局指标是由机械通气、入住重症监护病房（ICU）和死亡组成的复合指标。进行亚组分析，以调查IFN-α-2b初始方案对症状发作的影响。
 
IFN-α-2b组的粗终点指标的风险概率（3.8%）低于非IFN-α-2b组（9.3%，P＜0.001）。在校正混杂因素后，IFN-α-2b治疗能使终点事件的发生率降低64%（风险比，0.36；95%CI，0.21～0.62）。
 
在亚组分析中，与症状出现后0～2天接受IFN-α-2b治疗的患者相比，症状出现后3～5天接受IFN-α-2b治疗患者的终点指标风险比为2.2（95%CI，0.43～11.13），症状出现后6～8天为5.89（95%CI，0.99～35.05），此后一直保持在高水平。
 
由此，作者认为，IFN-α-2b雾化吸入或可改善COVID-19患者的临床预后，延迟IFN-α-2b干预与风险事件概率增加有关。需要进一步的随机临床研究来验证本研究的初步结果。
 
IFN-α-2b治疗时机很重要 病毒载量达到峰值时才干预效果打折
 
该项研究结果表明，IFN-α-2b联合标准治疗可改善COVID-19患者的临床预后。在校正混杂因素后，所有亚组的临床获益仍然明显。此外，IFN-α-2b治疗能将复合终点指标事件的发生率降低61%。校正混杂因素后，降低效果提高至64%。
 
在接受IFN-α-2b治疗患者的亚组分析中，研究人员还探讨了IFN-α-2b初始方案与临床结局之间的相关性，结果显示，延迟干扰素干预增加风险事件发生率。
 
目前，随机临床试验正在考察广谱或靶向抗病毒药物对SARS-CoV-2复制和COVID-19预后的有效性。先天免疫应答，特别是IFN-I（IFN-α和IFN-β）的产生，是抵抗病毒感染的第一道防线。在检测到病毒入侵宿主细胞后，IFN可激活干扰素刺激基因（ISGs），编码干扰病毒代谢、复制和传播的下游蛋白；它也通过激活适应性免疫，促进细胞因子分泌。在MERS-CoV感染的动物模型中，阻断IFN-I信号可增强肺部单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润，促进炎症反应，且损害特异性T细胞应答。
 
有研究报告，在SARS-CoV-2感染期间，I型、II型和III型干扰素水平较低。因此，外源性补充IFN可能有助于促进抗病毒免疫，可能作为COVID-19的替代治疗。
 
事实上，IFN除了有免疫调节的作用外，还能上调血管紧张素转换酶2（ACE-2）的表达，其治疗效果仍需进一步研究。一方面，其可能导致患者更容易受到病毒侵袭，更容易出现疾病恶化。另一方面，ACE2表达因SARS-CoV感染而降低，导致广泛的血管收缩、内皮功能障碍和急性肺损伤。ARDS动物模型表明，补充外源性ACE-2可通过调节异常炎症和增加氧合改善临床结局。干扰素在体外和某些动物模型中有效，但不能改善冠状病毒感染患者的临床结果。此外，干扰素治疗对MERS-CoV的高死亡率影响有限。然而，两项临床前研究表明治疗时机非常重要：在病毒载量峰值之前开始干扰素治疗，可以降低疾病严重程度和死亡率；相反，延迟IFN治疗不会抑制病毒复制，并导致肺部炎性细胞浸润和活化增加，促炎细胞因子表达增强，从而导致致命性肺炎。
 
该项研究结果表明，早期IFN干预可能通过免疫调节和上调ACE-2降低事件风险，但在病毒载量达到峰值时开始治疗效果有限。因此，IFN-α-2b治疗的时机非常重要，需要进一步的研究来验证这一结果。
 
然而，该项研究也存在一些局限性。首先，任何观察性研究都有其固有的局限性。也就是说，尽管校正混杂因素后，包括共存病、基线疾病严重程度和抗病毒药物，研究人员从不同的统计模型中获得了一致的结果。然而，IFN-α-2b治疗并非随机分配，潜在的不可测量混杂因素可能使结局产生偏倚。其次，没有有效的指标表明吸入剂量是否足够，或可以通过测量血清干扰素水平来实现这一目的。第三，这些数据是通过电子病历系统回顾性收集，因此未获得副作用等信息。因此，无法评估IFN-α-2b治疗的其他副作用。
 
总之，该研究表明，对于COVID-19住院患者，雾化吸入IFN-α-2b联合标准治疗可能与临床结局改善相关。此外，干扰素治疗的时机是一个需要考虑的重要因素，延迟干扰素干预与风险事件发生概率增加有关。
 
（选题审校：何娜  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）