免疫检查点抑制剂(ICI)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用日益广泛。但是,同时使用质子泵抑制剂(PPI),其影响是好是坏,各类观点都有,让人无所适从。2021年12月,韩国学者发表在《Int J Cancer》的一项基于人群的队列研究,再次进行了考察。
PPI对ICI治疗结局的影响 理论和研究结果都很矛盾
ICI已成为晚期NSCLC治疗的支柱;然而,同是晚期NSCLC患者,同样接受ICI,临床结局有天壤之别,仅20%~30%的患者实现客观缓解。
新证据表明,肠道微生物组可调节肿瘤对ICI的反应,肠道微生物组改变会对生存结局产生负面影响。有人担心使用PPI可能通过干扰胃酸和目标细菌,导致肠道微生物群失调,从而对ICI的疗效产生负面影响。
也有相反的观点存在,认为PPI具有抗癌特性。酸性细胞外微环境,可促进癌症进展并诱导免疫逃逸。因此猜测,PPI可以中和肿瘤微环境中的酸性,并增强肿瘤浸润淋巴细胞的活性,这表明在基于T细胞的癌症免疫治疗中,PPI具有临床潜力。
一项纳入转移性乳腺癌患者的II期随机对照试验(RCT)显示,与未使用PPI的化疗相比,埃索美拉唑联合化疗在客观缓解率(67.7% vs 46.9%,P=0.049)方面具有显著的临床获益。
鉴于这两种观点相互矛盾,因此对进一步的临床研究提出了很高的要求。迄今为止,一些报告PPI对ICI治疗结局影响的研究,结果相互矛盾,既有积极影响、无相关性,也有有害影响。这些不一致可能是由于样本量小和癌症类型不同造成。此外,从对RCT的事后分析到真实世界研究,可推广性尚不确定。
队列研究:ICI治疗的NSCLC患者 使用PPI全因死亡风险增加
发表在《Int J Cancer》的该项基于人群的队列研究,使用来自韩国全国医疗保健数据库的肺癌队列,探究了NSCLC患者同时使用PPI和ICI与不良预后的相关性。
识别出2963名ICI二线或后线治疗的≥IIIB期NSCLC患者。在ICI开始之日和前30天内使用PPI定义为同时使用PPI,不使用PPI定义为在此期间无PPI处方。
使用韩国的国家生命统计数据,通过倾向评分匹配Cox比例风险模型,评估同时使用PPI相关的全因死亡风险。
1:1倾向评分匹配后纳入1646名患者,与未使用相比,同时使用PPI与全因死亡风险增加28%相关(调整风险比[HR]1.28;95%置信区间[CIs],1.13~1.46)。
当将分析局限于PPI新使用者时,观察到风险增加(调整HR=1.64;95%CI=1.25~2.17)。
亚组分析显示,使用PPI与病毒性肝炎患者死亡风险较高相关(调整HR=2.72;95%CI=1.54~4.78;P交互作用=0.048)。
因此,该研究表明,ICI治疗的NSCLC患者,使用PPI与不良预后相关。需要进行进一步开展前瞻性研究,以确定同时使用PPI和ICI的风险-获益情况。
肠道脆弱的患者 PPI的危害或更大
使用PPI对ICI治疗结局的影响,不仅各研究结果相互矛盾,二者之间有联系的潜在机制也是有利也有弊。PPI抑制胃酸分泌可能增加胃pH值,导致肠道微生物群改变。PPI降低了肠道微生物群中瘤胃球菌的负荷,这与ICI良好应答相关。但是,PPI可通过减少炎症细胞表达的促炎细胞因子和粘附分子的分泌,发挥抗炎作用,直接抑制免疫系统。
值得注意的是,在病毒性肝炎患者中,PPI对生存率的负面影响显著。鉴于病毒性肝炎与肠道菌群失调之间的致病关系,PPI的肠道菌群失调作用可能对肠道菌群脆弱的患者尤其有害。
回顾同时使用PPI和ICI与生存率降低相关性的研究,存在异质性。最近的一项纳入7项研究的系统评价报告,PPI与死亡风险无相关性(HR=1.05;95%CI=0.79~1.40);然而,在不同癌症类型的患者中,同时使用PPI的作用相反,对黑色素瘤患者有益,而对NSCLC患者不利。虽然黑色素瘤和NSCLC患者使用PPI对临床结局的影响不一致的潜在机制尚待阐明,但有假设认为,PPI的免疫抑制作用可能更多影响易受感染(包括肺炎)的NSCLC患者的预后。
该研究中,尽管在各PPI累积剂量和持续时间亚组中,PPI使用都与死亡率升高相关,但未观察到不变的线性剂量效应关系。美国进行的一项研究报告称,PPI使用降低了微生物多样性。然而,该研究也没有发现PPI的剂量效应关系。
该研究中的剂量效应关系,可能受到随访期间死亡率的外部风险因素的时变影响,或者它可能反映了真实世界中剂量效应关系的复杂性,因患者个体易感性(例如医疗条件或遗传因素)不一,以及累积暴露的协同或拮抗效应所致。尽管如此,这种非线性相关性需要开展前瞻性研究进一步调查,以确定ICI与PPI同时使用与生存率降低的因果关系。
总之,晚期NSCLC患者PPI与ICI联合使用与不良预后相关。此外,使用PPI与病毒性肝炎患者死亡风险较高相关,这需要进一步研究。然而,鉴于回顾性数据的局限性,仍然需要进一步开展前瞻性研究来探究这种相关性的因果关系。
(选题审校:吴紫阳 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
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Int J Cancer. 2021 Dec 7. doi: 10.1002/ijc.33892.
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