利福昔明用于治疗肝性脑病（HE），已经有30余年历史，但其具体作用机制，尚不清楚。2022年2月，发表在《J Hepatol》的一项安慰剂对照、双盲、机理研究显示，利福昔明-α可减少肠道菌群口腔化，减轻全身炎症，修复肠道屏障。
 
肝性脑病：肠道菌群失调是病因 利福昔明-α是否通过此起效尚未知
 
晚期肝硬化会发生大量并发症，包括HE、静脉曲张破裂出血、腹水且易于感染，并造成多器官衰竭。隐性和显性HE进展，都会导致不良预后。
 
肠道菌群是肝硬化的重要发病机制之一，健康的肠道菌群，会逐渐演变为以肠道微生物活性失调或肝硬化失代偿相关的“失调”的肠道菌群。出现与血浆内毒素水平和30天死亡率相关的并发症时，肝硬化患者的生态失调更为严重。在肝硬化患者中，肠道内的健康菌群和致病菌群失衡，可导致促炎和产氨菌种数量增加，包括肠杆菌、厚壁菌、古细菌和普氏菌。
 
细菌易位（BT）是肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）的重要驱动因素，但肠道失调导致免疫细胞功能障碍的机制，尚不清楚。此外，越来越多的证据支持，肠道菌群失调在HE中发挥关键作用，肠道炎症和屏障功能障碍在失代偿性肝硬化患者中具有关键作用。
 
不可吸收的利福昔明-α，可降低显性HE复发风险和住院需求。利福昔明-α治疗可显著减少卧床天数、急诊就诊率和30天再入院率。
 
但是，利福昔明-α的具体作用机制，尚待阐明。研究表明，其可减少循环中的肠源性内毒素。但是，在利福昔明-α对粪便微生物组组成影响的研究中，使用16S rRNA基因测序未能证明微生物丰度有任何明显变化。
 
最新研究：利福昔明-α可减少肠道菌群口腔化 修复肠道屏障
 
《J Hepatol》的该项研究，假设利福昔明-α可降低肠源性内毒素血症和全身炎症，即已知的HE驱动因素。
 
38名肝硬化和HE患者，按1:1比例被随机分配接受利福昔明-α（550 mg BID）或安慰剂，为期90天。
 
主要结局指标为30天时中性粒细胞氧化爆发（OB）减少50%。次要结局指标为HE心理学评分（PHES）和神经认知功能的变化、唾液和粪便的鸟枪法宏基因组测序、血浆和粪便代谢谱、全血细菌DNA定量、中性粒细胞toll样受体（TLR）-2/4/9表达和血浆/粪便细胞因子分析。
 
患者匹配良好：MELD中位数（利福昔明-α11例，安慰剂10例）。
 
与基线时相比，在30天时，利福昔明-α并未导致自发性中性粒细胞OB减少50%（p=0.48）。然而，服用利福昔明-α30天后，HE评分正常化（p=0.014），PHES改善（p=0.009）。
 
30天时，利福昔明-α降低了循环中性粒细胞TLR-4的表达（p=0.021）和血浆肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（p＜0.001）。
 
利福昔明-α可抑制肠道菌群口腔化，可降低富含黏蛋白降解唾液酸酶的物种、链球菌属、非典型韦荣菌和小韦荣菌、Akkermansia和Hungatella水平。
 
利福昔明-α有助于促进富含TNF-α和白细胞介素-17E的肠道微环境的形成，增强对入侵病原菌的抗菌反应，并促进肠道屏障修复。服用利福昔明-α的患者发生感染的可能性较低（比值比0.21；95%CI 0.05～0.96）。
 
由此，作者认为，利福昔明-α可诱导显性和隐性HE缓解，降低感染的可能性，减少肠道菌群的口腔化，减轻全身炎症。利福昔明-α在肠道屏障修复中发挥作用，这可能是其改善肝硬化患者细菌易位和系统性内毒素血症的机制。
 
本研究未考察对肠道黏液层的影响 需进一步研究
 
在这项双盲、随机、安慰剂对照机制研究中，在30天时，利福昔明-α改善了HE，这与其降低肠源性全身炎症生物标志物有关，包括血浆TNF-α和中性粒细胞TLR-4的表达。
 
肝硬化患者与健康人有超过75000个微生物基因存在差异，肝硬化患者超过50%的指定细菌种类来源于口腔，表明从口腔侵入了远端肠道。利福昔明-α抑制了这些在肝硬化患者粪便中发现的机会性口腔源性病原体的生长，包括非典型韦荣菌、小韦荣菌和链球菌属，以及Akkermansia和 Hungatella，所有这些细菌都富含唾液酸酶，可降解肠黏蛋白屏障中的O-聚糖。
 
在肝硬化患者中也观察到唾液菌群失调。该研究证实，正常存在于口腔中的细菌会转移到肠道，并与全身性炎症环境的产生有关。利福昔明-α降低了唾液中的这些条件致病菌，包括软弱贫养菌、Olsenella uli和龈沟梭杆菌，并促使与口腔健康相关乳酸杆菌和链球菌数量显著增加。
 
利福昔明-α可增加粪便TNF-a和IL-17E浓度，而抑制韦洛内拉菌和链球菌，与粪便IL-17A增加有关。IL-17A是一种与黏膜相关的细胞因子，参与局部免疫调节。IL-17A和IL-17E由TH17细胞分泌，在建立局部宿主抗菌免疫和促进肠道屏障修复中起关键作用。IL-17和TNF-a在黏膜器官中诱导抗菌肽，IL-17A作为有效的中性粒细胞招募因子。它们还促进上皮细胞增殖，并替换因稳态脱落丢失的细胞。此外，TNF-a是肠道微生物群的重要调节因子。IL-17E是一种屏障表面细胞因子，促进上皮细胞分裂并增加黏液分泌。
 
因此，可以推测，利福昔明-α促进肠道微环境改善，有利于增加黏液生成和肠道屏障修复。尽管本研究的设计不允许直接考察黏液层，但这可能是利福昔明-α降低肠道病原体BT和内毒素血症的机制。此外，肠道屏障是复杂的，有许多因素可影响屏障功能和免疫能力。因此，需要进行体外/体内研究，以进一步研究利福昔明-α对肠道屏障功能的影响。
 
总之，该研究进一步阐明了利福昔明-α在肝硬化患者中的作用机制。
 
 
（选题审校：胡杨  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）