基于双免疫治疗在机制上协同互补和优秀的临床数据，已被FDA批准用于多种癌症的治疗。然而，至今5年生存数据尚未揭晓。
 
最近，CheckMate-227研究5年结果发布，证实双免疫一线治疗晚期非小细胞肺癌，相比化疗，依旧优势明显。相关数据，2022年10月发表在《J Clin Oncol》上。
 
双免疫治疗初显高疗效 但尚无5年生存数据
 
过去，转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的预后较差，5年生存率仅为7%。最近，推荐程序性死亡（配体）1（PD-[L]1）抑制剂单药或联合其他药物一线治疗无致癌驱动基因突变的mNSCLC。
 
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗（这两种免疫检查点抑制剂的作用机制不同但互补），已在mNSCLC和其他类型晚期肿瘤患者中显示出持久生存获益。然而，双重免疫一线治疗mNSCLC的3期研究，尚未报告5年生存结局。这些数据，包括生活质量（QoL）结局，对于评估此类联合治疗的长期获益-风险，以及促进探究长期幸存者的特征，至关重要。
 
CheckMate 227（NCT02477826）是一项随机、开放标签的3期研究，在mNSCLC中，评估了一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或含纳武利尤单抗的方案vs化疗的疗效。CheckMate 227研究第1部分（CheckMate 227 Part 1）满足两个独立的主要终点指标：与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著延长了高肿瘤突变负荷(≥10 mut/Mb）患者的无进展生存期（PFS），以及肿瘤PD-L1表达≥1%患者的总生存期（OS）。在预先设定的描述性分析中，也延长了肿瘤PD-L1＜1%患者的OS。
 
因此，在美国和其他地区，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被批准作为无EGFR或ALK突变PD-L1≥1%成人mNSCLC的一线治疗；在一些国家则更进一步，不考虑PD-L1的表达情况。NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology）和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology）指南建议，无论PD-L1表达如何，均推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为mNSCLC的一线治疗选择。
 
5年生存数据出炉 双免疫一线治疗仍优于化疗
 
发表在《J Clin Oncol》的该论文，介绍了CheckMate 227研究第1部分的5年结局。无论PD-L1状态如何，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了mNSCLC患者的OS。
 
将无EGFR或ALK突变且PD-L1≥1%或＜1%的IV期/复发性NSCLC成年患者（N=1739）随机分组。
 
肿瘤PD-L1≥1%的患者被随机分配一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药或化疗。肿瘤PD-L1＜1%的患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合化疗或化疗。终点指标包括疗效、安全性和QoL的5年探索性结果。
 
在最少61.3个月的随访期内，对于PD-L1≥1%的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗vs化疗的5年OS率分别为24%和14%；对于PD-L1＜1%的患者，这一数字则分别为19%和7%。中位持续应答时间（DOR）分别为24.5个月vs 6.7个月（PD-L1≥1%）和19.4个月vs 4.8个月（PD-L1＜1%）。
 
存活5年的患者中，截止到5年这一时间点时，66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1＜1%）的患者停用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，且后续没有开始全身抗癌治疗。
 
因治疗相关不良事件停用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后，生存获益持续，5年OS率为39%（联合PD-L1≥1%和＜1%人群）。
 
在5年的随访期间，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的5年幸存者的QoL，与美国普通人群相似。未观察到新的安全性信号。
 
所有患者均停用免疫治疗≥3年后，无论肿瘤PD-L1表达情况如何，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了5年生存率，包括长期、持久的临床获益。这些数据支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为mNSCLC患者有效的一线治疗。
 
无论PD-L1表达情况 完成双免2年治疗者5年时多数仍存活
 
将免疫治疗引入mNSCLC一线治疗当中的时间不长，关于其长期疗效的数据有限。KEYNOTE-024研究针对肿瘤PD-L1≥50%患者的5年数据表明，与化疗相比，帕博利珠单抗一线治疗提供了持久的OS获益。
 
而在上述的CheckMate 227研究中则观察到，无论PD-L1表达如何，5年时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗组的OS、PFS和DOR的Kaplan–Meier曲线持续分离，与4年时的结果一致，表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗具有长期、持久的生存获益。
 
值得注意的是，即使在停止治疗后，无论是完成了2年的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，还是由于TRAEs停药，这种获益仍然存在。在完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗最长2年治疗的患者中，对于PD-L1≥1%和＜1%的人群，5年时大多数患者均存活。
 
重要的是，在因TRAEs停药，未完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗2年治疗的患者中，39%的患者存活≥5年。在完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗2年治疗以及因TRAEs而停药的患者中，均观察到停药后持续应答，这突出了双重免疫治疗的长期、持久获益。
 
尽管化疗有一定的临床获益，但化疗组的大多数长期幸存者后续都接受了免疫治疗。尽管在含免疫治疗的组间比较中没有统计学差异，但与纳武利尤单抗单药治疗或是纳武利尤单抗联合化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的临床获益更大，包括5年OS改善；然而，在5年存活患者中，含纳武利尤单抗方案的临床获益相似。
 
既往，在PD-L1＜1%或鳞状组织学亚组中，免疫治疗联合化疗的疗效有限，因此有很多的需求未被满足。CheckMate 227研究中，在肿瘤PD-L1＜1%的患者中，与纳武利尤单抗联合化疗或化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗观察到持久的临床获益。此外，尽管研究中预先设定的亚组分析是探索性的，没有效力，但与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗似乎延长了鳞状细胞癌患者的OS（PD-L1≥1%和PD-L1＜1%），或与纳武利尤单抗联合化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗似乎延长了PD-L1＜1%鳞状细胞癌患者的OS。
 
考虑到交叉研究比较的局限性，其他研究的探索性亚组分析显示，在数值上，在鳞状和非鳞状肿瘤中，在PD-L1≥1% vs PD-L1＜1%亚组中，与化疗相比，一线帕博利珠单抗联合化疗的生存获益更大。
 
CheckMate 227研究中，在PD-L1≥50%亚组中，与纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对OS的获益通常更大，与其他情况下联合免疫治疗的持久性一致；然而，在PD-L1≥50%鳞状组织学亚组中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗的5年OS率相似。与PD-L1≥50%亚组相比，在PD-L1 1%～49%亚组中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗vs化疗的获益不太明显，与PD-L1中等表达患者中其他基于抗PD-（L）1方案的一些观察性结果一致。在PD-L1≥50%亚组中，与其他治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的DOR更长。
 
相比之下，KEYNOTE-598研究数据表明，在预先设定的中期分析（最小随访12.4个月）中，与帕博利珠单抗相比，伊匹木单抗联合帕博利珠单抗并没有改善该人群的疗效，尽管该分析受到随访时间相对较短的的限制。最近的一项汇总分析表明，大多数PD-L1≥50%亚组患者接受FDA批准的免疫治疗联合化疗，与仅接受免疫治疗的患者相比，生存结局相当。但是，值得注意的是，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双重免疫与抗PD-（L）1单药，一起被纳入仅接受免疫疗法组，混淆了直接外推。总体而言，PD-L1≥50%亚组的最佳治疗方案尚不清楚，这突出了考虑个体患者不同治疗风险和获益的重要性。
 
随着癌症治疗的进步，长期生存率提高，患者生活质量等方面的体验变得越来越重要。该研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的5年存活者的生活质量与美国普通人群相似。这些数据进一步增加了该方案的持久益处，包括与化疗相比患者的体验更好。
 
未来的研究需要确定可靠的生物标志物，以预测基于免疫治疗的获益，并评估对免疫治疗原发或继发耐药患者的新的治疗方案。
 
 
（选题审校：吴紫阳  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）