越来越多的证据表明，男性和女性的免疫系统有很大区别，那么依赖免疫系统发挥疗效的免疫治疗，可能男女有别。
 
2022年12月，中国学者发表在《Ann Med》的一项meta分析提示，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，确实如此，同时揭示了免疫检查点抑制剂（ICIs）单药、ICIs联合化疗，或细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）有何种性别优势。
 
免疫系统男女有别 NSCLC的免疫治疗效果或也如此？
 
免疫疗法是使用药物增强和/或重建免疫系统预防和对抗疾病的能力。众所周知，男性和女性的免疫系统功能和免疫应答不同。这与基因、激素、行为特征和共生微生物之间复杂的相互作用有关。
 
既往研究指出，这种差异也反映在癌症患者对免疫治疗的应答上。2017年，Botticelli等人报道，男性患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，获益有增加的趋势。这项meta分析纳入了8项关于黑色素瘤的研究、6项关于NSCLC的研究、1项关于肾细胞的研究、1项关于头颈部肿瘤的研究、1项关于尿路上皮癌的研究。由于ICIs的治疗效果男女间有差异，因此性别可能成为实体瘤天然的生物标志物，性别差异对免疫治疗的影响值得探讨。
 
越来越多的文献指出了免疫系统的性别差异。Conforti等人研究了生存获益的性别差异，表明男性癌症患者从免疫治疗中的获益多于女性。Wallis等人报道了与之矛盾的结果，他们发现，对于晚期癌症患者，性别与免疫治疗获益程度的相关性，在统计学上无显著差异。然而，性别对肺癌患者免疫治疗效果的具体影响，尚不清楚。
 
肺癌是目前诊断人数第二多的肿瘤，死亡率居世界首位。绝大多数肺癌是NSCLC。此外，NSCLC是一种存在性别差异的肿瘤。因此，研究性别对NSCLC患者疗效的影响，非常必要。免疫治疗的类型包括疫苗、抗体治疗、ICIs、溶瘤病毒治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗等。在ICIs中，程序性细胞死亡1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）最为经典。
 
最新meta分析：晚期NSCLC中免疫治疗疗效确有性别差异
 
发表在《Ann Med》的本项meta分析，在NSCLC患者中考察了ICIs（PD-1、PD-L1或CTLA-4）治疗效果的性别差异，来探索免疫治疗在临床中的应用方案。
 
纳入PubMed、Medline、Embase和Scopus数据库中2022年6月15日前发表的比较免疫治疗（CTLA-4或PD-1/L1抑制剂单独、联合或与化疗联合）与非免疫治疗（仅接受化疗或安慰剂）的随机对照研究（RCT），评估男性和女性的不同疗效。主要终点是总生存期（OS）。
 
纳入16项RCT，涉及10155例晚期NSCLC患者。
 
对于男性患者，比较免疫治疗与非免疫治疗的合并HR为0.76（95%CI 0.71～0.81），女性患者为0.74（95%CI 0.63～0.87）。
 
对于男性患者，比较ICIs联合化疗与化疗的合并HR为0.79（95%CI 0.70～0.89），女性患者为0.63（95%CI 0.42～0.92）。
 
对于男性患者，比较ICIs与化疗的合并HR为0.74（95%CI 0.67～0.81），女性患者为0.83（95%CI 0.73～0.95）。
 
在鳞状NSCLC中，对于男性患者，比较免疫治疗与非免疫治疗的合并HR为0.73（95%CI 0.58～0.91），女性患者为0.74（95%CI 0.37～1.48）。
 
在非鳞状NSCLC中，对于男性患者，比较免疫治疗与非免疫治疗的合并HR为0.62（95%CI 0.71～0.94），女性患者为0.59（95%CI 0.39～0.89）。
 
总之，与化疗相比，免疫治疗可改善晚期NSCLC患者的预后。同时，免疫治疗的效果也存在性别差异。在鳞状NSCLC中显示出明显的性别差异。
 
化疗+ ICIs女性获益多于男性 ICIs和抗CTLA-4男性获益多于女性
 
通过精准医疗治愈癌症，是新一波分子和基因组疗法的首要目标。精准医疗依赖于生物标志物的发现和研究。因为男性和女性在基因和生活习惯上均有明显差异，所以性别也被认为是一种生物标记。
 
NSCLC是一种存在性别差异的癌症，性别作为潜在生物标志物的作用，可能特别明显。NSCLC患者的性别差异体现在很多方面：
 
（1）女性确诊时的中位年龄低于男性；（2）女性的烟草接触史通常少于男性；（3）烟草暴露程度相似时，女性发生肺癌的时间较早；（4）女性主要组织学亚型为腺癌，男性主要为鳞癌；（5）在各期诊断中，女性的预后通常优于男性；（6）表皮生长因子受体（EGFR）突变，多见于女性。
 
然而，在现有的临床治疗方案中，很少将性别作为治疗方案选择的依据。因此，性别在NSCLC治疗中的作用，有待进一步探讨。
 
在这项meta分析中，尽管与化疗相比，ICIs可以改善NSCLC的OS，但女性从化疗+ ICIs中的获益似乎比男性更多，而男性从单独ICIs中的获益似乎比女性更多。
 
Conforti等人也发现了类似的结果。在他们的研究中，晚期肺癌女性患者在抗PD -1或PD-L1的基础上添加化疗的获益，比男性患者更多；而男性患者抗PD-1单药的疗效比女性患者更好。由于Conforti研究的免疫治疗单药只包含PD-1抑制剂，所以本研究将PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂纳入，可以看作是必要的补充和完善。此外，本研究纳入了更多的NSCLC患者（10155例），来自16对RCT，这增加了分析的可信度。
 
除了来自临床试验的证据外，许多临床前研究也揭示了性别差异和淋巴细胞的联系。例如，Liva等人发现，睾酮可以通过作用于CD4+ T淋巴细胞上的雄激素受体，直接增加IL-10基因表达。ICIs的作用取决于周围淋巴组织的免疫启动。此外，Conforti等人通过分析患者数据发现，女性对帕博利珠单抗的应答可能小于男性。这些可能是支持男性患者从ICIs单药中获益比女性患者更多的生物学原理。
 
本文中包括的另一种治疗方案，在三阴性乳腺癌（TNBC）中发现，化疗加免疫治疗与女性患者预后更好相关。
 
男性非小细胞肺癌患者的主要类型是鳞状细胞癌，对化疗反应较差，女性NSCLC患者主要是腺癌，对化疗更敏感。因此，ICIs加化疗模式的性别差异，可能主要源于化疗获益的性别差异。事实上，研究将女性患者的免疫治疗结果不良归因于女性抗原性较弱，化疗可能会增加肿瘤的突变负荷，从而增加肿瘤细胞的抗原性。然而，结果只能表明，男性和女性可能从在不同的治疗方案中受益。目前尚不清楚女性或男性最能获益的免疫治疗方案是ICIs单药或是与化疗联合。因此，在男性和女性患者的随机对照试验将ICIs单药与ICIs联合化疗进行比较，可能有必要。
 
该研究还讨论了免疫治疗是否应一线应用的问题。研究人员指出，无论是一线还是非一线，男性和女性患者免疫治疗（单独使用ICIs或联合化疗）的获益均优于对照组。此外，在一线和非一线治疗中，免疫治疗（单独或联合化疗）的表现没有显著性别差异。Ruiz Patino等人的研究，也支持任何治疗线数免疫治疗可以提高晚期转移性NSCLC患者的生存率。
 
但从临床应用的角度来看，一线患者的免疫系统功能和身体状况应该比非一线患者更好，这可能有助于减少不良反应，提高治疗效果。因此，免疫治疗用于一线治疗可能更有意义。
 
随着免疫治疗的快速发展，无论是一线还是非一线治疗，临床应用的ICIs种类繁多。其中，应用最广泛、最主要的是PD-1和PD-L1抑制剂。根据抑制剂类型进行亚组分析，PD-1和PD-L1抑制剂的获益无显著差异。但是，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂似乎在男性和在女性中均更有效。
 
理论上，PD-1抗体可以与T细胞膜上的PD-1蛋白结合，从而阻断PD-1和PD-L1/PD-L2的结合。然而，PD-L1抗体只能与PD-L1相互作用，特异性阻断PD-1与PD-L1的结合。因此，在使用抗PD-L1治疗后，PD-1与PD-L2之间的相互作用仍可能抑制T细胞。这可能解释了在治疗NSCLC患者方面，PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂更有潜力。
 
需要注意的是，PD-1和PD-L1亚组分析之间大样本量的的差距，可能会影响研究结果。由于PD-1上市的时间较早，所以PD-1相关的研究数量远远大于PD-L1。本研究纳入8项PD-1研究，涉及8340例患者；纳入5项PD-L1研究，涉及1315例患者。因此，需要更丰富的临床试验数据来给出更准确和令人信服的结果。
 
本研究中最有趣的是，免疫治疗在鳞状NSCLC的治疗中显示出显著的性别差异。研究人员试图从两性的基因和行为差异两方面给出可能的解释：（1）女性和男性在鳞状NSCLC的早期转录组生物标志物和细胞谱系基因上存在差异。例如，性别决定区Y-Box 2（SOX2）是在鳞状NSCLC发病机制中一个高度表达的潜在细胞系基因。那些与性别相关的基因，如Y-Box 2（SOX2），可能在基因层面上导致性别差异。（2）在行为习惯方面，男性比女性更多吸烟。研究表明，在鳞状细胞癌患者中，与重度吸烟者相比，轻度吸烟者与更多女性患者、更多晚期肿瘤和更差预后相关。因此，可能是女性鳞状NSCLC预后较差，导致女性免疫治疗的获益低于男性。但更深层次的生物学原理，仍有待探索。
 
在鳞状NSCLC患者中，尽管女性和男性的免疫治疗获益存在显著差异，但必须承认，在鳞状NSCLC女性患者亚组分析中存在很大的异质性（I2=76.9%，p=0.013）。纳入的3项研究的试验组是纳武利尤单抗、伊匹单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗。研究人员发现，在女性鳞状NSCLC治疗中，CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）表现最差（HR：1.33，95%Cl 0.84～2.11），这可能是影响预后的关键因素。在一些已发表的研究中，抗CTLA-4给男性带来的获益多于女性。在鳞状NSCLC中，抗CTLA-4疗效的显著性别差异，可能会影响男性比女性从免疫治疗（单独或联合化疗）中获益更多的结论。因此，有必要在更大规模的鳞状NSCLC患者队列中重复这一结果。
 
总之，一方面，恰当的生物标志物可以更有效地选择那些真正可以从ICIs中获益的患者；另一方面，有助于为患者选择最合适的治疗策略，实现精准医疗。在本研究中，鳞状NSCLC免疫治疗的效果，男性明显优于女性。对男性和女性患者探索不同的免疫治疗方案，将是未来研究的一个很好的方向，这可能有助于帮助患者选择最合适的治疗策略。
 
 
（选题审校：门鹏    编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）