肺癌去化疗，是医生与患者共同的追求。KEYNOTE-042研究在程序性死亡配体-1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）≥1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中，探索了帕博利珠单抗单药一线治疗的效果，初步显示效果良好。
 
2022年10月，KEYNOTE-042研究随访5年的结果，发表在《J Clin Oncol》上，结果显示相比化疗，帕博利珠单抗单药优势依旧。
 
KEYNOTE-042研究 不同TPS分层人群生存获益均显著
 
随机III期研究KEYNOTE-042显示，在PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的未经治局部晚期/转移性NSCLC患者中，与含铂化疗相比，帕博利珠单抗单药的总生存期（OS）显著更长。
 
随访5年：PD-L1阳性NSCLC一线治疗 帕博利珠单抗单药仍碾压化疗
 
本次报告了KEYNOTE-042研究随访近5年的结果，该研究同时还对完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者和开始第二个疗程帕博利珠单抗单药治疗的患者进行ad hoc分析。
 
KEYNOTE-042研究将无EGFR/ALK突变且PD-L1 TPS≥1%的局部晚期/转移性NSCLC患者，随机分配至每3周接受一次帕博利珠单抗200mg，持续35个周期，或接受化疗（卡铂+紫杉醇或培美曲塞），持续4～6个周期，并可选培美曲塞维持治疗。
 
主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%以及≥1%组的OS。完成35个周期帕博利珠单抗治疗且评效≥疾病稳定（SD）的患者，可在进展时开始第二疗程帕博利珠单抗治疗。
 
随机分配了1274名患者（帕博利珠单抗，n=637；化疗，n=647）。中位随访时间为61.1（范围，50.0～76.3）个月。
 
无论PD-L1 TPS如何（TPS≥50%的风险比[95%CI]，0.68[0.57～0.81]；TPS≥20%，0.75[0.64～0.87]；TPS≥1%，0.79[0.70～0.89]），帕博利珠单抗（v化疗）组OS显著更长，估计的帕博利珠单抗5年OS率分别为21.9%、19.4%和16.6%。
 
未发现新的毒性。在完成35个帕博利珠单抗疗程的102名患者中，客观缓解率（ORR）为84.3%，在接受第二疗程帕博利珠单抗的33名患者中，ORR为15.2%。
 
因此，5年随访后，对无EGFR/ALK突变的PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者，与化疗相比，帕博利珠单抗单药一线治疗继续显示出持久临床获益，仍然是标准治疗。
 
5年OS率高达22% 帕博利珠单抗单药标准治疗地位稳固
 
随访＞5年后，在无EGFR/ALK突变的PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者中，与含铂化疗相比，帕博利珠单抗单药一线治疗与OS显著延长、应答持久和PFS2延长相关。
 
长期随访结果仍然显示，帕博利珠单抗安全性可控，治疗相关AE少于化疗，无新的安全信号。在完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者中，超过一半的患者在完成治疗后4年（随机分配后约6年）仍然存活，并且在接受第二个疗程帕博利珠单抗的患者中观察到较高的疾病控制率。
 
与既往分析一致，PD-L1 TPS较高与帕博利珠单抗疗效更好相关。帕博利珠单抗组的估计5年OS率是化疗组2倍多。观察到的长期OS获益与KEYNOTE-024和KEYNOTE-001的报告相似。在PD-L1 TPS为1%～49%的患者亚组分析中，尽管HR的95% CI上限包括1.00，但也观察到帕博利珠单抗与化疗相比存在OS获益。
 
总体而言，该数据支持帕博利珠单抗单药可作为PD-L1 TPS较低患者的治疗选择。这些患者的其他治疗选择包括免疫治疗联合/不联合化疗，包括帕博利珠单抗+化疗。最终的治疗选择将取决于个体的特征以及患者和医生的偏好。
 
KEYNOTE-042中，在研究期间，随机分配到化疗组的患者不允许交叉到帕博利珠单抗组；然而，化疗组中约50%的患者随后在研究外接受了其他抗肿瘤治疗，其中23%的患者接受了抗PD-(L)1治疗（帕博利珠单抗组中5%），这可能影响化疗组的有效性结局。然而，在各PD-L1 TPS组中，帕博利珠单抗的PFS2 HR高于化疗，这表明延迟一线帕博利珠单抗治疗没有获益。
 
总之，在无EGFR/ALK突变的PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者中，无论PD-L1 TPS如何，与化疗相比，一线帕博利珠单抗单药治疗继续显示出长期OS获益和持久应答。5年OS率高达22%，这些数据支持继续将帕博利珠单抗单药作为未经治PD-L1阳性晚期/转移性NSCLC的标准治疗。
 
 
 
 
（选题审校：吴紫阳  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）