重症感染是血液系统疾病尤其是恶性血液病患者死亡的主要原因之一。对于重症感染没有明确的诊断标准，目前认为重症感染是指致病病原体在机体内生长繁殖，且因感染而致某一脏器或全身多脏器功能衰竭威胁生命的感染，实际上与国外严重脓毒症与脓毒症休克具有相同的内涵[1]。恶性血液病患者重症感染情况尤为严重，主要由于此特殊群体存在诸多易感因素，包括疾病本身相关免疫功能缺陷；接受大剂量化疗、骨髓移植预处理致骨髓空虚期、大剂量激素、免疫抑制剂，单抗以及分子靶向药等治疗，常出现中性粒细胞缺乏，黏膜组织屏障损伤，加之感染病灶隐匿、病原学培养率低、临床症状不典型等感染特点，使得感染易在短期内迅速进展为严重脓毒症并发脏器功能障碍，死亡风险高。另外，广谱抗菌药物的普遍应用，ICU侵入性操作等使得多重耐药病原体感染更多见。恶性血液病患者上述感染特征决定了其感染灶和致病病原学也具有显著的特点，了解其特点为早期经验性抗感染治疗提供参考，以期降低重症感染的发生及其相关死亡率。
 
一、恶性血液系统疾病常见感染灶的病原学特点
 
恶性血液系统疾病患者的重症感染可发生于全身各个部位，以肺部、血流、胃肠道为最常见感染部位。国内资料显示，粒细胞缺乏患者最常见的感染部位是肺部，其次为血流感染，血流感染往往是最严重的感染，胃肠道感染是血流感染病原菌的主要来源之一。不同时段、不同地区和不同医院感染的病原体分布差异较大，其耐药性也在不断变化。
 
（一）下呼吸道感染
 
对恶性血液病重症感染而言，下呼吸道感染仍是治疗中最常见的合并症及死亡原因之一。引起肺部重症肺感染的致病菌中以多重耐药革兰阴性杆菌为主：铜绿假单胞菌、肺类克雷伯氏菌多见；需机械通气的患者中多重耐药鲍曼不动杆菌亦常见。中性粒细胞减少或缺乏是使血液病患者易受感染的最常见最主要因素，与其减少的程度和持续时间关系密切。
 
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是临床常见的感染类型，其发病率在恶性血液系统疾病等免疫抑制患者中高达20%~40%。尽管有新的抗真菌药物问世，IFD仍是免疫抑制患者的重要死亡原因之一。我国IFD的主要病原体为曲霉、隐球菌和念珠菌，而肺IFD是最常见的靶器官。
 
肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia，PCP）是由于肺孢子菌引起的肺部感染，是血液系统疾病患者常见的肺部重症感染。细胞免疫的异常是导致PCP的重要危险因素，包括CD4细胞数量减少和免疫功能下降。在成人血液病中，原发病导致的T细胞功能异常、化疗、移植后免疫抑制剂使用、移植物抗宿主病、抗CD20、CD52单抗的使用等是导致PCP重要的危险因素。常见易合并 PCP的血液疾病包括非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、急性白血病、多发性骨髓瘤等。
 
巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）肺炎合并ARDS是血液病常见的重症间质性肺炎，一旦发生治疗往往非常困难，病情常迅速恶化，如不及时有效的治疗多在1周内死于呼吸衰竭，病死率高达90%。异基因骨髓移植患者作为CMV感染高发人群，与受者移植前的血清学状态有关，以原发感染居多。
 
随着COVID-19毒性指数降低，传播力增强，大多数血液病患者存在免疫功能受损，更容易患上COVID-19并进展为严重感染。与没有基础疾病的普通人群相比，血液系统恶性肿瘤患者患严重COVID-19并发急性呼吸窘迫综合征的风险更高，需要机械通气。在一项法国研究中，多发性骨髓瘤合并COVID-19患者的比例过多，这可能是疾病及其治疗相关的免疫抑制导致的，特别是接受类固醇治疗的患者更易感。此外，年龄较大、糖尿病、高血压等合并症是COVID-19严重程度和死亡的风险因素。因此血液恶性肿瘤合并新冠的重症率和病死率可能较高[2] 。
 
（二）血流感染
 
血流感染（Bloodstream infection，BSI）也是血液系统恶性肿瘤高风险的并发症之一，其发生率在11%～38%，脓毒性休克引起的病死率超过40%。BSI病原菌构成与国内外以往报道基本一致，细菌是BSI中最常见的病原菌。我国大量文献显示，最常见的病原菌是革兰阴性菌，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌常见；耐碳青霉烯类肠杆菌仍是抗感染治疗的重点和难点。据报道，对碳青霉烯类耐药的BSI患者的血液系统恶性肿瘤的病死率在33.3%～71.4%。大肠埃希菌耐药形势严峻，超过一半的大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，约4%的大肠埃希菌产碳青霉烯酶；而肺炎克雷伯菌普遍较敏感，铜绿假单胞菌耐药率较高。其次是革兰阳性菌和真菌BSI。全球感染监测组织对BSI的监测数据显示，革兰阳性菌BSI的发生率较上个世纪有所增加，革兰阴性菌BSI发生率则较前减少。革兰阳性菌中金黄色葡萄球菌、屎肠球菌及链球菌属居多。念珠菌也是院内引起BSI的重要群体，念珠菌引起的BSI的病死率约为35～53%。BSI必须了解当地的流行病学特点，进行区域个体化预防和治疗。
 
（三）胃肠道感染
 
血液恶性疾病合并肠道感染相对较低，肠道菌群可能作为重症血流感染的来源库，不可忽视。一篇发表在Nature的研究发现大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌血流感染伴有这些菌种的肠道定植，而且非肠道病原体，如铜绿假单胞菌也存在于肠道菌群中。其原因主要与化疗和造血干细胞移植前的预处理方案导致胃肠黏膜屏障破坏，肠道定植菌入血；另外，多次化疗、移植及频繁使用广谱抗生素等会打破肠道菌群的稳态，菌群紊乱，影响宿主的免疫系统及造血恢复。主要表现在：大肠埃希菌呈现过度增长趋势，有益菌柔嫩梭菌减少或缺失，以及粪肠球菌、硫磺肠球菌等呈现特异性增长等，影响疾病的发生、发展；对于造血干细胞移植术后，拟杆菌减少，微生物以肠球菌为主，肠球菌及其释放的毒素对黏膜损伤，此外肠道共生菌比例减少导致Treg细胞生成减少，多种因素加重GVHD，移植后早期发生肠道微生态失调的移植患者后期发生GVHD风险增大，GVHD相关死亡率增高。
 
二、粒细胞缺乏伴感染的病原学特点
 
80%以上的造血系统恶性肿瘤患者，在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。中心静脉置管（central venous catheter，CVC）、消化道黏膜炎、既往90天内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏＞7天是危险因素[3]。
 
我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源BSI数据，与国外调查结果基本一致，不同区域粒缺伴发热BSI的病原谱基本相同，但与医院其他科室存在差异。能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、BSI等；能够明确感染微生物的比例为13.0%。致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌[包括耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）]、链球菌属、金黄色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant S.aureus，MRSA）]、凝固酶阴性葡萄球菌。
 
不同感染部位的致病菌谱有明显差异，如BSI以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺感染则以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主[4]（表1）。
 
表1 临床感染通常涉及的病原体[5]

从血培养中分离到如下病原体考虑为常见污染菌，包括痤疮丙酸杆菌（目前名为痤疮皮肤杆菌）、微球菌属、芽孢杆菌属（不包括炭疽芽孢杆菌）、凝固酶阴性葡萄球菌（不包括路邓葡萄球菌）、气球菌属、棒杆菌属（不包括杰氏棒杆菌）等。草绿色链球菌群在粒缺患者中可引起临床脓毒症的风险，因此不应被认为是一种污染菌[6]。
 
粒缺伴发热患者超过半数的耐药菌从BSI中检出，而呼吸道感染的耐药菌检出率较低。国内中国医学科学院血液病医院数据显示0.72%患者存在碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）定植，其中25.5%在定植后发生了CRE感染；血液内科血标本来源菌的CRE检出率低于重症监护治疗病房，高于呼吸内科[1]。
 
中性粒细胞减少患者发生侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的风险已被证明在2%-40%之间，以念珠菌属和曲霉属为主[5]。
 
三、造血干细胞移植相关重症感染的病原学特点
 
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）患者在不同时期存在感染的因素各不相同，其易感性与原发病的易感特征、不同的移植类型、移植前预处理方案、免疫抑制剂以及侵入性操作等因素密切相关，其中骨髓抑制、免疫系统重建、移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）等是HSCT相关感染的独立危险因素，所以感染的病原学特征亦不尽相同（图1）。

图1 造血干细胞移植重症感染相关病原学特点
 
1. 移植前阶段由于中性粒细胞减少及黏膜损伤等因素的存在，细菌是主要的致病病原体，菌血症、脓毒症、蜂窝织炎等感染较为常见。
 
2. 移植后早期阶段，除了存在导管相关感染外，急性GVHD的发生及免疫抑制剂的应用也是重要的易感因素，尤其是在胃肠道GVHD的情况下，肠道感染的风险也随之增加。同时，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、CMV、呼吸道病毒、念珠菌、曲霉菌及其他真菌也比较常见。
 
3. 在移植后晚期阶段比较常见的病原体有水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）、荚膜细菌等，此外感染的发生与患者免疫功能的恢复情况密切相关，体内细胞和体液免疫系统逐渐重建，感染的发生率一般也随之下降，而慢性GVHD的存在则会阻碍机体免疫功能的恢复，而且患者还会因长期应用免疫抑制剂而增加病原体感染的风险。
 
（一）HSCT细菌感染相关病原学
 
HSCT患者感染最常见的细菌是条件致病菌，国内的病原学报告以革兰氏阴性菌为主，最常见的有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，近些年来鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等感染率在逐渐上升。许多致病菌常通过受损的胃肠道黏膜、肛周或皮肤进入机体，并进一步导致BSI的发生。近些年来，多药耐药菌株感染也在逐渐增加，常见耐药菌包括：产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌、产超广谱β内酰胺酶肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌等。
 
最常见的革兰氏阳性菌是表皮葡萄球菌，可在血培养中很快被分离出来，但在临床中仍需多次培养、结合患者临床表现等以明确其是致病菌还是污染菌。金黄色葡萄球菌占革兰氏阳性菌感染的6%-50%，其细菌毒力较强。肠球菌尤其是屎肠球菌，其感染率也在逐渐增加，BSI发生的时间较晚。CVC等侵入性操作可使存在于皮肤表面的共生菌更容易进入血液，这也与革兰氏阳性菌感染率的增加密切相关。CVC相关BSI（CLABSI）在移植前及移植后早期阶段尤为常见，占BSIs的16-41%。
 
在慢性GVHD患者中更容易出现反复的细菌感染，尤其是荚膜细菌，如肺炎链球菌等在移植后晚期阶段较为常见[7]。
 
（二）HSCT真菌感染相关病原学
 
我国的一项多中心、前瞻性研究（CAESAR）结果显示，HSCT患者确诊和临床诊断的IFD发生率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%。在自体移植、同胞全合移植、非亲缘移植、单倍体移植后确诊和临床诊断IFD的发生率分别为2.84%、3.07%、11.13%和12.45%，移植后死亡病例中有18.6%与IFD相关。年龄大、化疗毒性引起的严重黏膜炎、长期中性粒细胞减少、非亲缘和脐带血来源的移植、急慢性GVHD等都是侵袭性真菌感染的临床危险因素。另外，移植前即存在CMV感染、HLA不匹配、有活动性疾病等因素也会促进真菌感染的发展[8]。
 
念珠菌和曲霉菌是IFD最常见的两种致病菌，占HSCT后真菌感染的80%以上。在移植前阶段，念珠菌属相关重症感染较为常见，但大多数的真菌感染发生在移植后早期和晚期阶段。
 
真菌血症以念珠菌多见，常见的有光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、白念珠菌等。侵袭性念珠菌感染多来源于胃肠道定植菌，通过受损的组织屏障而导致机体的严重感染，大多发生于移植后的2-3周；部分念珠菌可产生粘液，在导管周围形成生物膜进而引发感染。
 
曲霉菌是HSCT后真菌感染的主要致病菌，常见的曲霉菌有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉等。最常受累的器官是肺，其次是鼻窦、中枢神经系统、皮肤软组织、眼睛和心脏等。侵袭性曲霉菌感染多发生在移植后2-3个月及以后；存在慢性GVHD或CMV感染的患者，侵袭性曲霉菌感染可发生于移植6个月之后。
 
随着唑类药物预防的广泛应用，非曲霉属丝状真菌感染的比例呈上升趋势，耐药率和病死率更高。毛霉菌是一种罕见且致命的真菌病原体，可通过呼吸道、破损伤口和污染食物摄入等途径导致机体感染。根据感染的部位，毛霉菌病可分为鼻脑型、肺型、皮肤型、胃肠型、播散型等，在移植后患者中的发病率逐渐增加。
 
肺孢子菌感染也是HSCT后较常见的真菌感染，其感染的发生与长期应用免疫抑制剂、慢性GVHD、疾病复发和CD4+细胞计数低等因素密切相关，另外，若在移植后提前终止复方磺胺甲噁唑的预防治疗，可导致患者感染肺孢子菌的风险增高。
 
（三）HSCT病毒感染相关病原学
 
病毒感染的发生率和感染类型与HSCT的时间分布密切相关，同时也受移植类型、HLA配型、预处理方案、GVHD及免疫抑制剂等因素的影响，如异基因移植后患者病毒感染的发生率要高于自体移植患者，接受单倍体移植或非亲缘移植的患者病毒感染的发生率高于同胞全相合移植患者[9]。
 
HSCT患者常见的病毒感染有EBV、CMV、VZV、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、呼吸道病毒、肝炎病毒等。疱疹病毒感染与机体的免疫状态有关，如EBV、CMV、HSV、VZV等病毒在初次感染后可一直潜伏于机体内，在机体免疫功能低下时再次激活。病毒感染常见的感染部位有皮肤黏膜、肺脏、肝脏、胃肠道、中枢神经系统、泌尿生殖系统等等。
 
CMV原发性感染比较少见，主要来源于潜伏的CMV再激活。多发生于移植后的1-3个月，在移植后晚期阶段也可出现，有80%以上移植前CMV血清学阳性的患者会在移植后出现CMV感染。最常见的受累器官有肺脏、胃肠道、中枢神经系统、肝脏等，其中CMV肺炎进展迅速，很快引起机体出现低氧血症和呼吸衰竭，病死率高。CMV相关的胃肠道疾病也逐渐受到关注，CMV肠炎可与胃肠道GVHD同时发生，容易引起严重的消化道出血。
 
EBV感染与HLA不匹配或非亲缘移植、去T细胞移植和应用抗淋巴/胸腺细胞球蛋白等因素相关，EBV多存在于B淋巴细胞，促进淋巴细胞增殖。EBV感染常见的受累部位有淋巴结、肝脏、脾脏、肺脏、中枢神经系统等，多发生在移植后早期和晚期阶段。另外，EBV感染引起的移植后淋巴细胞增殖性疾病可累及多脏器系统，进展迅速，死亡率高。
 
人疱疹病毒-6（human herpesvirus 6，HHV-6）与CMV具有一定的遗传学相关性。约95%的成人存在HHV-6感染，移植前已普遍处于潜伏感染状态，40-70%的移植患者会出现感染或再激活，多发生于移植后的早期阶段。HHV-6具有嗜神经组织的特征，HHV-6脑炎通常发生在HSCT后2-6周，发生率为1.4-3.0%，还可感染扁桃体、唾液腺、肾脏、肝脏、淋巴结、内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞等。
 
HSV感染多见于移植后早期阶段，主要发生在皮肤黏膜、生殖器等部位，且容易复发。
 
VZV感染是移植后晚期阶段常见的并发症之一，通常由于病毒再激活而发生，主要以沿周围神经分布的疱疹和神经痛为特征。
 
腺病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒引起的感染在HSCT的所有阶段都有可能出现。
 
BK病毒和JC病毒感染多发生在移植后早期阶段，是移植后出血性膀胱炎的主要病因之一。
 
除了细菌、真菌、病毒感染之外，军团菌、结核杆菌、支原体、衣原体等非典型病原体感染的发生率也在一定程度的增加，其感染特征大多不典型，可见于移植后的晚期阶段，常累及肺脏等部分，导致HSCT后患者非复发死亡的风险有所增加。
 
四、血液系统疾病治疗相关性感染的病原学特点
 
近年来，血液系统疾病治疗领域的免疫抑制剂，细胞免疫治疗、各种新型分子靶向药物以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）等治疗发展极为迅速，与传统化疗和HSCT不同，对正常造血系统的毒副作用较小，但对人体先天和过继免疫具有不同程度的影响，可导致重症感染的发生，其病原学特点存在各自特征。
 
细胞免疫抑制相关药物常导致细胞内的病原体感染，如：李斯特菌、布鲁菌、军团菌、结核杆菌等；真菌，如念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、组织胞质菌等；病毒，如CMV、VZV、HSV等感染。体液免疫抑制相关药物常导致有荚膜的细菌感染，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等。一些强免疫抑制剂的应用，病毒感染更常见，尤其是CMV感染所致肺炎或肝炎。
 
应用糖皮质激素和（或）细胞毒药物初始治疗的三个月之内，常致重症感染发生。临床上需重点关注病原学包括细菌，尤其是耐药菌株感染，结核分支杆菌感染（血行播散），真菌感染如曲霉菌以及卡氏肺孢子菌。
 
肺孢子菌感染所致肺炎常危及患者生命，长时间大剂量应用糖皮质激素和免疫抑制剂（如环磷酰胺）是肺孢子菌肺炎的高危因素。CMV肺炎临床表现与肺孢子菌很相似，尤其在激素和其他免疫抑制联用的患者中，肺孢子菌合并CMV混合肺部感染比例高，对于疑诊/确诊肺孢子菌肺炎的患者，应该常规行CMV的相关检查。
 
乙型肝炎感染的患者使用免疫抑制剂可加重病情或重新激活病毒，风险取決于使用何种免疫抑制剂治疗：利妥昔单抗和TNF-α抑制剂会使其风险显著增加，糖皮质激素、霉酚酸酯，甲氨喋呤及咪唑硫嘌呤风险较低。接受长期免疫抑制剂治疗的患者推荐丙肝病毒筛查。
 
免疫功能低下患者可激活潜伏感染的JC病毒，导致进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leucoencephalopathy，PML），在采用糖皮质激素，环磷酰胺，甲氨蝶呤，霉酚酸酯，英夫利昔单抗和利妥昔单抗以及合并多种免疫抑制剂治疗的患者中均可发生PML。
 
采用免疫抑制剂治疗可能会激活潜伏的结核杆菌，接受抗TNF-α药物治疗的患者其激活率最高，利妥昔单抗治疗最低。
 
（一）免疫治疗药物相关感染的病原学特征
 
免疫治疗药物包括抗CD20单抗、抗CD38单抗、免疫检查点抑制剂、抗CD30单抗、双特异性抗体（Bispecific T cell engaging，BiTE）、抗CD79b单抗等[10]（表2）。
 
1. 抗CD20单抗 利妥昔单抗相关感染可发生在治疗后任何时候，前3个月更常见。肺炎是常见的重症感染，尤其是肺孢子菌肺炎、CMV、VZV相关肺炎。结核、严重西尼罗脑炎和巴贝斯虫病等其他感染亦有报道。利妥昔单抗治疗还会使特定感染加重或潜伏感染重新激活，如乙型或丙型肝炎病毒激活，VZV、CMV激活以及JC病毒引起的脑部感染。
 
2. 贝林妥欧单抗 是CD3-CD19双特异性抗体，诱导CD19阳性B淋巴细胞、浆母细胞和浆细胞的耗竭可导致长期低丙种球蛋白血症状态；治疗相关中性粒细胞减少也是病原菌易感的主要危险因素。治疗相关感染发生率为45%，其中≥3级感染发生率为27%。因抗真菌感染的免疫反应过程中B淋巴细胞的作用有限，故真菌感染较为罕见。此外，长期连续输注期间（2-4周）需关注静脉导管相关感染。
 
3. 达雷妥尤单抗 是人源化抗CD38 IgG1单克隆抗体，与抗CD20单抗相似，B淋巴细胞减少相关低丙种球蛋白血症和中性粒细胞减少是其对免疫系统影响主要机制，与化疗药和（或）靶向药联合应用增加感染风险。治疗期间易出现VZV感染和乙型肝炎病毒再激活。
 
4. 免疫检查点抑制剂 主要包括PD-1/PD-L1抗体，药物没有增加感染的风险。但PD-1单抗同时使用类固醇类药物时，感染的易感性会增加，包括结核病、组织胞浆菌病、李斯特菌病。若合并糖皮质激素应用≥6周，真菌及肺孢子菌肺炎病原体感染风险性增加，应予以预防治疗。
 
表2 抗体药物相关感染[10]

 
（二）分子靶向药物相关性感染病原学
 
血液肿瘤常用靶向药包括酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）、蛋白酶体抑制剂（Protease Inhibitor，PI）、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂、JAK激酶抑制剂、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂等[10]（表3）。
 
1. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 治疗相关感染主要发生在慢性髓细胞白血病的中性粒细胞减少患者。包括EBV、结核、肺孢子菌肺炎、微小病毒B19感染和CMV再激活均有报道，乙型肝炎病毒再激活也多有报道。
 
2. 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂 伊布替尼一线治疗时严重感染以肺炎最常见，IFD、隐球菌感染、VZV再激活、肺孢子菌和EBV驱动的噬血细胞综合征均有报道。新型BTK抑制剂泽布替尼、奥布替尼降低了脱靶效应，感染发生率下降。BTK抑制剂治疗后均可造成乙型肝炎病毒再激活。
 
3. JAK激酶抑制剂 芦可替尼治疗时，感染发生率为22%，其中≥3级感染占45%；细菌感染占大多数，其次是病毒感染，真菌感染比例相对少。常见的VZV感染发生率可随治疗时间延长而增加达11.5%，尿路感染可达24.6%，重症感染少见，败血症发生率为7.9%。此外亦有弓形虫视网膜炎、隐球菌肺炎、肺孢子菌肺炎、毛霉菌病、播散性结核的个案报道。
 
4. 蛋白酶体抑制剂（PI） PI对免疫系统影响主要是中性粒细胞减少和选择性消耗T淋巴细胞。最常见的感染为肺炎、VZV和流感，机会性感染如诺卡菌病或者原藻病、肺孢子菌感染也有报道。
 
表3 分子靶向药物相关性感染[10]

 
（三）CAR-T治疗相关感染病原学特点
 
抗CD19的CAR-T细胞会清除患者体内正常的CD19阳性B细胞，导致B细胞缺乏和免疫球蛋白G低水平，也常出现中性粒细胞减少，这些免疫缺陷会增加患者感染的风险。
 
CAR-T细胞治疗早期和晚期感染并发症常见，23%患者在输注后28天内感染，最常见的是上呼吸道感染，其次是下呼吸道感染。60%为细菌感染、31%为病毒感染，9%为真菌感染，包括曲霉菌、念珠菌和球孢子菌[11]。病毒感染主要是呼吸道病毒，很少发现由双链DNA病毒（如疱疹病毒、腺病毒和BK病毒）引起的病毒血症；IFI是最不常见的感染。
 
CAR-T细胞治疗后半年内，HBsAg+慢性感染者和HBsAg-/ HBcAb+康复者处于病毒再激活的高风险状态，即使预防性给予恩替卡韦治疗，仍有超过10%的患者发生了乙型肝炎病毒再激活[12]。
 
（范圣瑾 李海涛）
 
参考文献
[1]. 边圆,吕瑞娟.重症感染的诊治策略[J].临床急诊杂志,2019,20(09):679-682.
[2].. Chen P ，et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384: 229-237.
[3]. 中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会. 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）[J]. 中华血液学杂志,2020,41(12):969-978.
[4]. Zhu J, Zhou K, Jiang Y, et al. Bacterial Pathogens Differed Between Neutropenic and Non-neutropenic Patients in the Same Hematological Ward: An 8-Year Survey［J］. Clin Infect Dis, 2018, 67(suppl_2):S174-174S178.
[5]. Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M, et al. Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2017 Nov;96(11):1775-1792.
[6]. 中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会,中华医学会检验医学分会临床微生物学组,中华医学会微生物学和免疫学分会临床微生物学组. 血液培养技术用于血流感染诊断临床实践专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2022,45(2):105-121.
[7]. Yan CH, Wang Y, Mo XD, et al. Incidence, Risk Factors, Microbiology and Outcomes of Pre- engraftment Bloodstream Infection After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Comparison With HLA- identical Sibling Transplantation［J］. Clin Infect Dis, 2018, 67（suppl_2）:S162- 162S173.
[8]. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)[J].中华内科杂志,2020,59(10):754-763.
[9]. Annaloro C, Serpenti F, Saporiti G, et al. Viral Infections in HSCT: Detection, Monitoring, Clinical Management, and Immunologic Implications. Front Immunol. 2021 Jan 20;11:569381.
[10]. 中华医学会血液学分会感染学组,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟.血液肿瘤免疫及靶向药物治疗相关性感染预防及诊治中国专家共识(2021年版)[J]. 中华血液学杂志,2021,42(09):717-727.
[11]. Cordeiro A, Bezerra ED, Hirayama AV, et al. Late Events after Treatment with CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jan;26(1):26-33.
[12]. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会.靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识(2021年版)[J]. 中华血液学杂志,2021,42(06):441-446.