37岁男性，因头痛，血压升高2个月就诊，诊断为高血压病。但给予盐酸乐卡地平片、缬沙坦、琥珀酸美托洛尔缓释片、吲达帕胺等药物治疗后，症状无明显缓解，为何？怎么办？
 
 
 
患者男性，37岁。因头痛，血压升高2个月就诊。2个月前患者因头痛，伴头晕，心慌，无恶心、呕吐、黑矇、晕厥、胸闷、胸痛等不适，于当地医院就诊。测血压196/116mmHg，诊断为高血压病。给予盐酸乐卡地平片10mg/d，缬沙坦80mg/d，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg/d，吲达帕胺1.25mg/d等药物治疗后，症状无明显缓解，血压波动于170~180/110~120mmHg左右。为求进一步诊治就诊。
 
患者自患病以来，精神、饮食、睡眠尚可，大小便未见异常，体重增加5kg。
 
【既往史、个人史、家族史】
 
对磺胺类药物过敏。否认糖尿病、肝炎、结核等病史。吸烟20年，每天20支；少量饮酒。母亲有高血压。
 
【体格检查】
 
T 36.5℃，P 85次/min，R 19次/min，BP 178/108mmHg，BMI 29.3kg/m²。神志清楚，慢性病容，体型肥胖，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。心界正常，心音有力，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。全腹软，未闻及血管杂音，全腹无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。肝脏肋下未触及。肾区无叩痛，双肾未触及。双下肢无水肿。
 
四肢血压：左上肢血压176/105mmHg，右上肢血压168/98mmHg，左下肢血压202/118mmHg，右下肢血压186/106mmHg。
 
【辅助检查】
 
血常规、肝功能、电解质、尿常规及粪便常规未见明显异常。空腹血糖6.17mmol/L。甘油三酯1.95mmol/L，总胆固醇6.31mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.69mmol/L。尿素7.8mmol/L，肌酐71mmol/L，肾小球滤过率估算值102ml/（min·1.73m2），血钾4.14mmol/L。
 
24小时动态血压：全天平均血压155/95mmHg，白天平均血压160/101mmHg，夜间平均血压152/90mmHg。
 
超声心动图：LA 44mm，LV 52mm，IVS 12mm，LVPW 10mm，AAO 36mm，EF 55%；左心增大，左室肥厚，升主动脉增宽，主动脉瓣反流（轻度），左室收缩功能测值正常。
 
【初步诊断】
 
1. 高血压病3级、高危。
2. 高脂血症。
3. 肥胖。
 
【诊治经过】
 
患者为青年男性，血压重度升高，在当地医院使用4种降压药物后，血压控制不佳。应进行继发性以及难治性高血压筛查。故停用盐酸乐卡地平片10mg/d，缬沙坦80mg/d，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg/d，吲达帕胺1.25mg/d接近4周，改为特拉唑嗪（2mg/次，2次/d），维拉帕米240mg/d控制血压，进行相关激素以及影像学检查。
 
1. 尿常规：尿蛋白0.3g/L（+），尿微白蛋白38.1mg/L；尿转铁蛋白2.68mg/L，尿α1微球蛋白74.5mg/L，尿白蛋白/肌酐14.0mg/g。
 
2. ANCA、心磷脂、免疫相关指标（包括类风湿因子，循环免疫复合物，抗核抗体，抗双链DNA抗体，抗RNP抗体、抗SM抗体、抗SSA及SSB抗体，IgG、IgA、IgM、IgE以及补体C3、C4）检查正常。促甲状腺素，游离甲状腺素，游离三碘甲状腺原氨酸未见异常。
 
3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统卧立位试验：血浆肾素活性（卧位）5.75ng/（ml·h），血管紧张素Ⅱ（卧位）97.84ng/L，醛固酮（卧位）7.36ng/dl，ARR（卧位）1.28［（ng·dl-1）：（ng·ml-1·h-1）］；血浆肾素活性（立位）6.56ng/（ml·h），血管紧张素Ⅱ（立位）99.86ng/L，醛固酮（立位）15.52ng/dl，ARR（立位）2.37［（ng·dl-1）：（ng·ml-1·h-1）］。
 
4. 血尿儿茶酚胺：血去甲肾上腺素300ng/L，血肾上腺素65ng/L，24小时尿多巴胺200.41μg/24h，24小时尿去甲肾上腺素50.23μg/24h，24小时尿肾上腺素8.89μg/24h。
 
5. 其他激素水平：血皮质醇，血清皮质醇（08：00）299.56nmol/L，血清皮质醇（16：00）320.47nmol/L；血清皮质醇（24：00）120.24nmol/L；24小时尿游离皮质醇86.34μg/24h；血清促肾上腺皮质激素（ACTH）15.01ng/L。
 
6. 双肾以及双肾动脉彩超：未见明显异常。
 
7. 颈动脉彩超：右侧颈总动脉分叉处及锁骨下动脉见粥样硬化斑块。
 
8. 肾上腺薄层增强CT：双侧肾上腺位置、形态和大小未见明显异常。
 
9. 整夜睡眠呼吸监测：正常，AHI 3.8次/h。
 
患者系青年男性。血压重度升高，有肥胖，吸烟等不良生活方式，从事基因芯片工作，工作强度高，压力大，平时生活少运动。发现血压升高2个月余，在我科排除了继发性高血压，住院期间血压波动在170~190/100~120mmHg，建议其进行生活方式改善，戒烟，每周3~5次中等强度有氧运动，每次30分钟左右。考虑患者主要为RAAS和交感神经的激活，调整降压药物为：厄贝沙坦氢氯噻嗪（厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg），琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg/d，非洛地平（5mg/次，2次/d），并给予瑞舒伐他汀钙10mg/d降脂，稳定斑块。嘱咐患者1个月后门诊随访。
 
1个月后，患者已戒烟，体重减少5kg，门诊测得血压仍为155/92mmHg，心率74次/min，头痛症状稍有减轻。继续调整降压方案，厄贝沙坦氢氯噻嗪（厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg，1片/次，2次/d），琥珀酸美托洛尔缓释片（47.5mg/次，2次/d），非洛地平（5mg/次，2次/d），螺内酯20mg/d。建议1个月后再来复诊。1个月后患者自觉头痛症状明显减轻，无胸闷、胸痛、心慌等特殊不适，家庭自测血压波动在120~130/70~80mmHg之间。诊室血压128/79mmHg，24小时动态血压：全天平均血压115/75mmHg，白天平均血压123/79mmHg，夜间平均血压110/72mmHg，平均心率63次/min。继续当前药物治疗，3个月后门诊随访。
 
【修正诊断】
 
1. 难治性高血压。
2. 高脂血症。
3. 左侧颈动脉及锁骨下动脉粥样硬化斑块。
 
【讨论】
 
1.什么是难治性高血压
 
《中国高血压防治指南（2018年修订版）》中难治性高血压（refractory hypertension，RH）的定义：在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。难治性高血压患者心血管事件发生风险明显增加。在既往的报道中，难治性高血压在高血压人群中比例约8%~15%，但实际可能存在白大衣高血压效应，不准确的血压测量方法，患者依从性差、降压方案不优等造成假性难治性高血压的发生。因此，真性的难治性高血压可能只有高血压人群的4%~5%。
 
2.如何分辨假性难治性高血压
 
在诊断难治性高血压前，需鉴别影响血压控制不良的原因，进一步排除假性难治性高血压，只有排除了医生和患者两个层面（本可以克服的）的原因后，才考虑是真正的难治性高血压。患者方面主要包括：①白大衣高血压效应（全天血压并不高）；②测定部位严重钙化或动脉硬化（特别是老年高血压）；③依从性差。医生方面主要包括：①不规范的诊室血压测量；②降压药物剂量不足；③不恰当的降压方案；④缺乏与患者沟通、不愿意给予患者进行相关教育。在排除了患者和医生层面的因素后，需要查找患者有无容量超负荷，比如钠盐摄入过度、肾功能受损（尿钠排泄受损）、心力衰竭、药物导致的钠盐重吸收过多、利尿剂使用不佳等；一些慢性疼痛、长期压力及惊恐发作等造成的交感过度激活；有无其他药物对血压的影响，如甘草、非甾体抗炎药物、口服避孕药物、类固醇药物、环孢素、红细胞生成素、麻黄碱等；最后要排除有无继发性病因，如肾脏疾病、肾动脉狭窄、睡眠呼吸暂停以及内分泌疾病。
 
3.难治性高血压的诊断及治疗流程
 
第一步，鉴别是否为真性难治性高血压：诊室血压符合难治性高血压诊断标准（3种及以上合适最佳剂量降压药物，血压仍未达标）；进行家庭自测血压及动态血压监测，排除白大衣高血压效应。
 
第二步，寻找影响血压控制的生活方式和药物，进一步排除假性难治性高血压：治疗依从性、不合理使用降压药物等。
 
第三步，排除继发性高血压：原发性醛固酮增多症、肾脏实质性病变、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、库欣综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、主动脉缩窄、其他内分泌因素。
 
第四步，治疗：强化生活方式干预，选择调整合适的药物治疗方案，并进行药物疗效评估；如果药物效果好，可继续使用；若效果不佳，考虑介入性治疗如经皮肾动脉交感神经消融术（catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）等。
 
4.难治性高血压的药物治疗策略
 
难治性高血压的治疗目标：血压达标并降低心血管事件发生的风险。目前国内外指南均强调非药物治疗，即生活方式改善在难治性高血压中的意义，鼓励患者减肥、戒烟、限盐、规律运动，低盐低脂高纤维饮食、减少酒精及咖啡因等的摄入。因难治性高血压的机制较为复杂，主要包括RAAS激活、交感激活、水钠潴留、动脉硬化、内皮障碍等，因此，现行指南对难治性高血压药物推荐，一般建议在最适剂量A+C+D的基础上，如果血压仍不能控制，根据患者是容量超负荷、交感激活还是动脉硬化，进一步选择其他种类药物，包括盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮）、α1或β受体阻滞剂、外周血管扩张剂等。
 
5.难治性高血压的器械治疗进展
 
交感神经激活是难治性高血压的重要的发病机制，RDN是一种微创的介入手术。其原理主要通过经皮导管肾脏交感神经射频消融术，达到去肾交感神经作用，进而降低血压。目前关于RDN在难治性高血压中的降压效果参差不齐，主要与术中肾交感神经的消融程度，RND术者的背景及经验，消融方法及模式区别，消融点密度及术后药物方案等有关。且目前尚缺乏有效判定RDN是否成功的临床指标，适应证患者的选择也是问题之一。过去，关于Symplicity HTN-1和Symplicity HTN-2都是阳性的结果，呈现出RDN降压的明显有效性。虽然Symplicity HTN-3研究显示RDN组与假手术组相比，降压水平无统计学差异。但来自英国的研究数据表明，随患者基础血压水平的升高，RDN术后日间血压和门诊血压的降低更为显著。除降压外，RDN还存在改善左心房容积、减少房性期前收缩的额外获益。Symplicity HTN-3研究失败，可能只代表特定设备的无效，而非RDN技术或理念的无效，未来新的消融电极或方法可能是RDN的出路。器械治疗患者的筛选：基于目前的证据，动脉硬化/单纯收缩期高血压的患者对RDN的反应不佳，不应选择RDN治疗；难治性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的患者或许可从RDN治疗中获益。关于难治性高血压另外一种器械治疗，MobiusHD装置，即颈动脉窦刺激器，与支架类似，经股动脉路径送入颈动脉后，可随每次血管搏动刺激颈动脉窦压力感受器，从而起到长期持续降压的作用。目前尚处于临床研究阶段。
 
【小结】
 
患者青年男性，发现血压升高2个月余，最高血压196/116mmHg。有大量吸烟、肥胖等血压控制不良因素，BMI 29.3kg/m²。在进行假性难治性高血压及继发性高血压等排除后，符合难治性高血压诊断。在进行生活方式改善后，服用最适剂量的4种降压药物（包括ARB、CCB、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂）超过2个月，血压才控制达标。在临床工作中，我们应该重视假性难治性高血压的筛查，特别是不良生活方式对血压的影响，按照指南规范进行难治性高血压筛查，提高临床诊治能力。
 
（张昕　　廖行）
 
参考文献
 
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（环球医学编辑：常路）