纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的遗传性疾病，全球发病率约为1/300000。2024年1月，南非、以色列、瑞士等国学者发表在《Circulation》的ORION-5随机临床试验，考察了英克司兰治疗HoFH患者的疗效、安全性和耐受性。
 
背景：HoFH是一种遗传性疾病，其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极高，过早发生心血管事件的风险很高。概念验证研究ORION-2（英克司兰用于HoFH参与者的研究）表明，在HoFH中，在他汀和依折麦布中添加英克司兰（一种阻止肝脏PCSK9蛋白[前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型]产生的小干扰RNA）可以持久降低LDL-C水平。
 
方法：ORION-5是一项3期、2部分、多中心研究，研究对象为56例HoFH且LDL-C水平升高的患者，无论有/无脂蛋白分离的降LDL-C治疗的最大耐受剂量。符合第1部分（双盲，6个月）条件的患者以2:1的比例随机分配至英克司兰钠300mg组（相当于英克司兰284 mg）或安慰剂组。第1部分的安慰剂治疗患者在第2部分（开放标签，18个月）转为英克司兰。主要终点为LDL-C水平从基线到第150天的百分比变化。
 
结果：患者平均42.7岁，女性占60.7%。英克司兰组和安慰剂组的平均基线LDL-C水平分别为294.0 mg/dL和356.7 mg/dL。安慰剂校正的LDL-C水平从基线到第150天的百分比变化为-1.68%（95% CI，-29.19%～25.83%；P=0.90），且英克司兰组和安慰剂组之间的差异无统计学显著性。从基线到第150天，与英克司兰相比，安慰剂校正的PCSK9水平的百分比变化为-60.6%（P＜0.0001）；这在整个研究过程中一直持续，证实了英克司兰对其生物靶点PCSK9的影响。在其他脂质和脂蛋白（载脂蛋白B、总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇）的水平方面，英克司兰组和安慰剂组之间未观察到统计学显著差异。在整个研究过程中，英克司兰组和安慰剂组的不良事件和严重不良事件无差异。
 
结论：尽管PCSK9水平显著降低，但英克司兰治疗未降低HoFH患者的LDL-C水平。英克司兰耐受性良好，安全性结果与既往报道的研究和总体安全性一致。
 
 
（选题审校：闫盈盈  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）