26岁女性，反复发热伴皮肤丘疹、结节、溃疡、化脓10年，再发6天。期间抗生素治疗有一定疗效，解热镇痛药可短暂退热，需糖皮质激素和免疫抑制剂维持治疗。多次反复均发生在糖皮质激素减量或停药过程中。该患者怎么了？如何诊治？

一、病史简介

（一）一般资料

女性，26岁，湖南祁阳人，2016年8月15日入院。

（二）主诉

反复发热伴皮肤丘疹、结节、溃疡、化脓10年，再发6天。

（三）现病史

患者于2006年起无明显诱因反复出现发热伴皮肤丘疹、结节、溃疡、化脓，先后5次入住皮肤科、风湿科、烧伤科（因右下肢溃疡迁延不愈行扩创封闭式持续负压引流术）住院诊治，住院期间溃疡脓液培养出金黄色葡萄球菌和缓症链球菌，皮肤活检示表皮坏死，真皮及皮下脂肪血管周围致密淋巴细胞、组织细胞、少许嗜酸性粒细胞浸润，个别中小血管内皮细胞肿胀，管壁纤维素样变性，诊断为“变应性血管炎”。每次予抗生素、糖皮质激素、环磷酰胺、沙利度胺治疗，体温可恢复正常，皮损痊愈，出院后均予泼尼松继续维持治疗。2011年因贫血、粒细胞减少，脾大，多发浅表淋巴结肿大，被血液科诊断为“溶血性贫血、血红蛋白H病”，予泼尼松治疗。此次于入院前6天再次复发，当时口服泼尼松15mg/d维持治疗。

（四）既往史和个人史

否认结核等传染病及密切接触史，否认食物药物过敏史，否认毒物接触史。

（五）月经史

停经28周3天。

（六）家族史

无。

二、入院检查

（一）体格检查

1.体温40℃，心率124次/min，呼吸25次/min，血压104/60mmHg。

2.皮肤黏膜色泽正常，无焦痂，四肢可见散在分布的红色斑丘疹，有融合，疹间皮肤正常，左足面可见点状溃疡，直径2mm，表面无脓性分泌物，溃疡周围皮肤发红，有触痛，四肢可见较多圆形凹陷性瘢痕，部分有色素沉着，右下肢近踝关节可见长约5cm瘢痕（图1）。

3.神志清楚，颈部可扪及数个黄豆大小淋巴结，质软，无触痛，咽不红，扁桃体不大。

4.双肺呼吸音粗，无啰音。心率124～146次/min，律齐，无杂音。腹部较实际孕周偏小，无压痛反跳痛，肝脾扪及欠满意。

5.指/趾甲真菌感染（图1）。

6.颈软，克氏征（-）、布氏征（-）、双侧巴氏征（-）。

7.肛门外生殖器正常。

图1 皮疹和灰指/趾甲

（二）实验室检查

1.血常规 WBC 0.4×109/L，Hb 79g/L，PLT 202×109/L，中性粒细胞百分比5.1%，淋巴细胞百分比84.5%。

2.尿常规 白细胞（+），蛋白（+）。

3.大便常规+OB 正常。

4.生化检查（肝功能、肾功能、血糖、血脂、心肌酶学）ALB 31g/L，GLO 26g/L，空腹血糖7.14mmol/L，尿酸496.7μmmol/L，余正常。

5.CRP 98mg/L，ESR 59mm/h，PCT 33.32ng/ml。

6.病原学 梅毒、HIV、呼吸道九联、病毒性肝炎、病毒全套、寄生虫全套、结核抗体、PPD皮试、T-SPOT均为阴性。

7.腹部彩超 肝光点粗，胆囊多发息肉样病变，右肾结石，右肾小囊肿，双肾实质声像改变，双肾集合系统分离。

8.胸片 肺部感染，不排除合并肺水肿，心影增大。

9.肺部CT 双肺多发结节及实变，双侧胸腔积液，心影增大，心包积液（图2）。

10.产科超声 宫内单活胎，ROP，胎儿偏小，胎儿心律不齐，心率增快，羊水偏少。

11.骨髓细胞学检查 骨髓增生减低，粒系明显减少，中性粒细胞缺如，红系增生正常，淋巴增加，可见幼淋（2.5%），网状细胞（2.5%），吞噬细胞（2.5%），血小板成堆分布。血涂片白细胞分布减低，中性粒细胞缺如。

12.心脏彩超 二、三尖瓣轻度反流，微量心包积液。

图2 肺部CT

三、临床分析

（一）病例特点回顾

1.年轻女性，妊娠晚期。

2.长程反复发热。

3.伴有皮肤多形性损害（丘疹、结节、溃疡、化脓、凹陷性瘢痕），多系统损害。

4.发热时有乏力、食欲下降、全身不适，热退时明显缓解。

5.中性粒细胞缺如，淋巴分类为主，贫血，PLT正常。

6.PCT、CRP等炎性指标升高。

7.肺部多发病灶，多浆膜腔积液，骨髓细胞学异常改变。

8.抗生素有一定疗效，解热镇痛药可短暂退热，需糖皮质激素和免疫抑制剂维持治疗。

9.多次反复均发生在糖皮质激素减量或停药过程中。

（二）发热伴皮损诊断分析^［1-4］

总结患者的病例特点，年轻女性，多年反复发热伴全身多形性皮损，多系统损害，再次发作时伴严重粒细胞缺乏，全身症状，炎性指标明显升高，骨髓细胞学异常改变，既往予抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂可控制病情。发热的原因分为感染性和非感染性，根据该患者的临床特点，其诊断分析如下。

1.感染性疾病

（1）脓毒症

支持点：患者表现为高热伴感染中毒症状，存在长期使用免疫抑制剂、皮肤屏障功能受损、粒细胞缺乏的易感因素，PCT、CRP等炎性指标显著升高，既往皮肤脓性分泌物曾培养出细菌和真菌，抗生素治疗有一定疗效。

不支持点：病程太长，反复发作，予糖皮质激素和免疫抑制剂可控制病情，停用后复发，qSOFA评分仅1分。

（2）结核感染

支持点：ESR增快，肺部多发病灶，胸腔积液，长期免疫抑制剂使用史。

不支持点：结核抗体、PPD皮试和T-SPOT均阴性，糖皮质激素长期治疗并未导致病情加重。

（3）病毒感染

支持点：患者发热、皮疹，淋巴细胞分类为主，有多系统损害，需要考虑传染性单核细胞增多症。

不支持点：粒细胞缺乏，淋巴增殖不明显，病毒学指标阴性。

2.非感染性疾病

（1）结缔组织疾病

1）自身免疫性疾病

支持点：发热、皮疹，感染中毒症状轻、多系统损害、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有效。

不支持点：自身抗体均阴性。

2）自身炎症性疾病^［5-7］

支持点：发病年龄小，反复发热、皮疹、多系统损害，炎症因子显著增高，糖皮质激素治疗有效。

不支持点：无家族史。

（2）血液系统疾病

支持点：长程发热，皮疹，贫血，红细胞脆性增加，血红蛋白电泳H增高，粒细胞缺乏，骨髓出现幼淋、网状细胞和吞噬细胞，既往被诊断为血红蛋白H病。

不支持点：病程反复10年，但病情无进展，淋巴结、肝脾肿大等淋巴系统增殖现象不明显，无明显出血、消耗等表现，异常细胞比例未达标准。

四、进一步检查、诊治过程及随访

（一）进一步检查

1.PCT（ng/ml） 17.82（第2天）→9.1（第3天）→4.73（第4天）→6（第6天）→1.5（第12天）→0.05（第14天）。

2.免疫全套IgA 558mg/L，狼疮全套、血管炎三项、抗CCP抗体、ANCA、TnⅠ、BNP、呼九联均正常。

3.凝血功能 纤维蛋白原8.77g/L（升高）、D-二聚体1.06ng/ml（升高）。

4.复查乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒抗体、病毒全套均阴性。

5.真菌感染 G/GM试验阴性、皮肤分泌物涂片未见真菌。

6.肥达-外斐反应 阴性。

7.红细胞脆性 完全溶解0.36%（升高），Ham’s试验阴性。

8.营养性贫血 转铁蛋白减少，转铁蛋白饱和度降低，总铁结合力升高，未饱和铁结合力升高。

9.骨髓活检 造血组织容量<30%（造血组织30%，脂肪组织70%），呈骨髓增生低下，脂肪组织增生。造血组织粒、红系增生低下，两系以中晚阶段细胞为主，散在分布。巨核细胞2～4个/HP，为多叶核。个别淋巴细胞、浆细胞可见。Gomori染色（-），铁染色（-）。造血组织增生低下。

10.血培养 3次无菌生长。

11.骨髓培养 无菌生长。

12.痰培养 正常咽喉杂菌。

（二）治疗过程

首先予以美罗培南、利奈唑胺抗感染，继续口服泼尼松（15mg/d）抗感染，粒细胞集落刺激因子升白细胞，柴胡、某退热药辅以物理降温退热，低分子肝素钠抗凝、补液及对症支持处理。住院第7天患者仍高热，粒细胞不升，遂改为头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑、多西环素抗感染，加用静脉丙种球蛋白。住院第11天，患者仍持续高热，血象无改善，停用某退热药和多西环素，改泼尼松为地塞米松10mg静滴，继续予以头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑抗感染及对症支持治疗，当日起患者体温开始下降，逐渐正常，PCT、CRP、粒细胞逐渐恢复正常，皮疹逐渐愈合，症状消失，精神食欲改善，病情好转出院（图3）。

图3 治疗过程中体温、血白细胞和降钙素原的消长

（三）随访

出院时继续口服泼尼松30mg/d，每月减量2.5mg，至20mg/d维持，出院1个月后经剖宫产术娩出一健康男婴，母子平安。出院后4个月复查，各项指标均正常，皮疹消退，灰指/趾甲较前好转（图4）。

图4 出院后4个月随访

五、最后诊断及诊断依据

（一）最后诊断

1.自身炎症性疾病

2.脓毒症

3.粒细胞缺乏症

4.皮肤指/趾甲真菌感染

5.宫内妊娠31周2天（单活胎）

6.右肾结石、右肾囊肿

7.溶血性贫血、血红蛋白H病

（二）发热皮疹诊断依据

患者长程发热伴多形性皮疹，多系统损害，首次发病年龄小，再发表现为高热伴感染中毒症状。其粒细胞缺乏，长期使用免疫抑制剂，皮肤屏障功能受损，均是感染的易发因素，结合PCT、CRP等炎性指标显著升高，且抗生素治疗后炎性指标逐渐下降，说明存在感染，考虑“脓毒症”。但在炎性指标下降过程中，患者仍然高热，粒细胞不恢复，且多次血液体液骨髓细菌培养均阴性，用感染不能解释。结合其既往反复发作均可用糖皮质激素和免疫抑制剂控制，并需用泼尼松维持治疗，每次复发均发生在泼尼松减量或停用过程中，本次复发亦加大了糖皮质激素的剂量，病情最终得到缓解，需考虑存在非感染疾病。骨髓相关检查未发现血液系统疾病的明确证据，自身抗体均阴性，不支持自身免疫性疾病。反复发热伴皮疹考虑自身炎症性疾病为其原发病，在此基础上继发感染，严重感染导致骨髓抑制致粒细胞缺乏。

六、MDT专家点评

（一）呼吸科

患者年轻女性，病程长达10年，累及多脏器系统，长期使用糖皮质激素治疗，病情无明显加重，消耗症状也不明显，用感染性疾病和肿瘤无法解释。其虽有贫血，但骨髓细胞学检查提示红系正常，贫血原因可能为溶血所致，根据其皮疹特点、病理检查提示血管周围淋巴细胞浸润，原发病需要考虑自身免疫性血管炎，并继发细菌感染，该病自身抗体的产生可干扰骨髓干细胞增殖，致粒细胞缺乏，多脏器损伤也可解释，治疗方案正确，但需要终身治疗。

（二）皮肤科

患者皮肤损害表现为丘疹、结节、脓疱、坏死和凹陷性瘢痕，无紫癜、外阴溃疡及关节痛，两次皮肤病理改变先后表现为表皮水肿坏死，继而增生肥厚，真皮层可见围绕血管壁的弥漫性淋巴细胞炎症浸润，少许嗜酸性粒细胞，个别小血管管壁纤维素样变性，无管腔闭塞、白细胞碎裂、肉芽组织增生，不符合“变应性血管炎”病理改变。体癣和手足癣均为典型改变。结合患者自身抗体阴性，炎症指标明显升高，糖皮质激素治疗有效，原发病考虑免疫相关性疾病或自身炎症性疾病可能性大，皮肤及血管炎改变为其中表现，可完善基因检测明确分型。

（三）风湿科

自身免疫性疾病各年龄均可发病，多伴自身抗体阳性，病情进行性加重，主要累及适应性免疫，为多基因病。该患者青少年期即起病，表现为反复发热、皮疹、多系统损害、淋巴结肿大，累及多个脏器，自身抗体阴性，但炎症因子显著增高，糖皮质激素治疗有效，诊断考虑“自身炎症性疾病”可能性大，又称“遗传性周期性发热综合征”，是一组遗传性、复发性、炎症性、非侵袭性的疾病总称，为单基因病。该炎症无自身抗体的产生，由调节炎症基因的变异所致，使固有免疫失调，从而导致促炎细胞因子过度产生，引起的全身性和/或局部炎症。可借助基因检测加以明确。糖皮质激素、秋水仙碱、TNF及IL-1β阻断剂常有较好的疗效。患者的临床表现和对糖皮质激素的治疗反应支持自身炎症性疾病。

（四）血液科

患者多次检查提示轻中度贫血、血小板正常，红细胞脆性增加，血红蛋白电泳H增高，A2和F正常，骨髓细胞学检查提示红细胞大小不一，网织红细胞百分比增加，伴脾大，Coomb’s试验和Ham’s试验阴性，“血红蛋白H病”是明确的。患者此次虽表现为粒细胞严重缺乏，但反复发作的间歇期粒细胞完全正常，10年病程中病情并未明显进展，经过控制感染、糖皮质激素的应用和刺激粒细胞增殖，各系均很快恢复正常，粒细胞缺乏考虑严重感染诱发的急性造血功能停滞所致。自身免疫性疾病也可以导致粒细胞缺乏，但血小板多同时下降，该患者不支持。患者在妊娠终止前血象已恢复正常，因此粒细胞缺乏与妊娠无关。其他伴有高热的淋巴瘤、多发性骨髓瘤、MDS、恶性组织细胞病等均为恶性程度很高、进展很快的血液系统疾病，白血病很容易通过骨髓细胞学检查诊断，该患者均不支持。

七、经验与体会

患者病史很长，反复发作，予抗生素和糖皮质激素可控制病情，间歇期予糖皮质激素可维持病情稳定，每次复发均发生在糖皮质激素减量或停用的过程中，因此，对于采用糖皮质激素长期维持治疗的自身炎症性疾病患者，在药物减量过程中应密切随诊，避免减量过快和停药。此外，对于涉及多学科的复杂性疾病，诊断时应避免惯性思维，不能简单采用一元论，应考虑更多可能的因素，加强多学科的合作，全面分析，综合治疗。