阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以渐进性认知障碍为特征的神经变性疾病，根据有无AD家族史分为家族性AD（familial Alzheimer’s disease，FAD）和散发性AD（sporadic Alzheimer’s disease，SAD）两种类型，其中SAD占多数。已发现数个编码相关蛋白的基因突变与AD的发病有关，其中最常见的是：淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PSEN1）、早老素2（presenilin 2，PSEN2）。FAD大多与PSEN1、APP基因突变有关，极少数与PSEN2基因突变有关。载脂蛋白E基因（APOE）是SAD和晚发性FAD的易感基因，APOE等位基因ε4是SAD的主要风险基因。AD的临床表现复杂多样，尤其是无明显家族遗传史的患者，在疾病早期不易被发现，易漏诊和误诊。本文介绍1例早期即出现视听幻觉，临床表现疑似路易体痴呆的PSEN2基因突变的AD。

【病例简介】

1.主诉

记忆减退2年，幻听、幻视2个月。

2.现病史

患者女性，71岁，中专文化。于2年前无明显诱因下出现记忆减退，以近事记忆受损为主，时好时坏，生活尚可自理，可以从事日常家务。近2个月来出现幻听、幻视，发作无规律，比如听见早已故去的长辈们在喊她的名字，听见老同事们在闲扯琐碎之事，甚至听见素不相识的路人在背后议论她自己，或者看到邻居家有火焰往外冒，自家亲戚病故后自觉有被害倾向，多次去居委会倾诉，且情绪易激惹、易紧张，服用舍曲林后症状稍好转。曾就诊于某精神卫生中心，予阿立哌唑治疗，效果不佳，仍有视听幻觉，夜间明显。后至笔者所在医院就诊，查头颅MRI示多发腔隙性脑梗死，PET/CT示双侧额顶颞叶代谢降低，脑电图示轻中度弥漫性异常、颞区异常，给予美金刚（每日2次，每次10mg口服）治疗，但患者服用美金刚后幻觉较前加重，故减量至每日2次，每次5mg口服。2014年11月为求进一步治疗患者入住笔者所在医院神经内科。

3.既往史

高血压病史10余年，血压控制可；糖尿病史5年，血糖控制可；右手静止性颤抖数年。

4.个人史

生于原籍，否认外地长期居住史，否认冶游史。否认烟酒史。

5.家族史

否认家族遗传病史。

6.查体

（1）内科系统查体：

体温36.8℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压130/85mmHg。颈软，气管居中，甲状腺无肿大；双肺呼吸音清，未闻及明显啰音。心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，肝脾肋下未及，全腹无压痛及反跳痛；双下肢无水肿。

（2）神经系统查体：

神志清楚，精神紧张，反应略迟钝，时间、空间定向尚可，计算力差。双侧额纹对称，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常，余脑神经（-），眉心征（-）。四肢肌张力正常，肌力5级，右手静止性震颤，双手轮替试验（-），病理征（-）。共济完成可。脑膜刺激征（-）。

7.辅助检查

（1）2014年9月24日头颅MRI：双侧丘脑、左侧岛叶、双侧侧脑室旁及额顶颞叶多发腔隙性脑梗死；双侧脑室周围脑白质变性；双侧颞叶海马萎缩，老年性脑改变；筛窦炎。

（2）2014年9月25日头颅PET/CT示左侧基底节区低密度灶，考虑梗死灶；双侧顶叶、颞叶、额叶代谢降低；老年脑改变；双侧筛窦黏膜增厚，副鼻窦炎。

（3）2014年11月21日脑电图示轻中度弥漫性异常，颞区异常。

8.入院诊断

认知障碍伴幻觉查因，高血压病2级，2型糖尿病。

【临床分析与决策】

首先我们需要明确导致该患者认知障碍伴幻觉的原因，以便明确疾病诊断，因此入院后给患者完善了腰穿脑脊液、神经心理测评量表、影像学及基因检测等特殊检查。检查结果如下：

血常规、凝血四项及肿瘤标志物均无明显异常；血生化示2小时血糖14.74mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1C）7.1%↑；甲状腺功能、维生素B12、叶酸正常范围；梅毒螺旋体、HIV（-）。

脑脊液压力130mmH2O，脑脊液蛋白定量521.00mg/L↑，潘氏试验弱阳性（±），余CSF常规、生化未见明显异常。脑脊液涂片未找见真菌、抗酸杆菌、细菌、新型隐球菌。

心电图示房性期前收缩，T波变化。

头颅MRI示双侧脑室体旁、基底节区、额顶叶散在腔隙灶，脑白质变性，老年脑改变，双侧海马萎缩，MTA量表评分 3分（图1）。

图1 患者头颅MRI表现

神经心理测评量表（患者中专文化程度）：认知功能检查量表（Addenbrooke’s cognitive examination-revised，ACE-R）：56/100分；简易精神状态检查（MMSE）：21/30分；连线测试-A（trail making test A，TMT-A）：250秒，提醒10次；连线测试-B（trail making test B，TMT-B）：不能完成（难以记住自己的任务是什么，诉看不清）；数符转换：90秒，完成14个（正确9个，错误5个）；斯特鲁普试验（Stroop试验）：诉看不清，未完成；听觉词语学习测验（auditory verbal learning test，AVLT）：10/36，5分钟回忆0/12，20分钟回忆0/12，再认16/24。

基因检测提示PSEN2（NM_000447：c.G640T，p.V214L）突变。

根据患者的发病特点、症状和体征分析如下：

1.定位诊断

患者记忆力减退，认知功能障碍，并伴有明显的视幻觉、听幻觉和精神行为异常，可定位于海马以及额颞叶相关高级皮质功能异常；患者右手静止性震颤可定位于锥体外系受累。

2.定性诊断

患者老年起病，渐进发展，主要表现为近事记忆受损，伴有幻听、幻视、妄想等精神行为症状，服用阿立哌唑、舍曲林等效果不佳，故排除精神类疾患，考虑神经变性疾病。患者头颅MRI未提示明确结构性病变和异常信号，脑脊液和血液学检查不支持特殊类型颅内感染、脱髓鞘或代谢性疾病所致认知障碍（包括维生素B12缺乏、甲状腺功能异常、梅毒、HIV感染等）。患者锥体外系轻度受累，锥体系无明确体征。因此，我们首先考虑痴呆相关的神经变性疾病，需考虑包括tau蛋白和β淀粉样蛋白沉积病，突触核蛋白病。结合头颅PET/CT检查和基因检测，最终诊断为伴有PSEN2突变的AD。

3.鉴别诊断

（1）路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）：

DLB典型的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的运动症状，可表现为思维和推理能力的下降，一天至数天内有多次意识模糊和清醒状态的交替，类似PD的运动症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直，此外还有视幻觉、妄想、处理视觉信息困难、快速眼动睡眠的梦境异常、睡眠障碍、自主神经功能异常等。DLB静止性震颤较PD少见，在严重痴呆之前会有肌阵挛现象，直立性低血压在DLB中较为常见。结构MRI中DLB的内侧颞叶轻度萎缩，结构相对保留，而中脑、顶叶、枕叶受累更明显。fMRI可发现视觉高级皮质的连接活性改变，SPECT/PET显示DLB基底节区的多巴胺能活性显著减低。该患者头颅MRI示双侧海马萎缩，而中脑、顶枕叶受累不明显，不符合DLB影像学表现。

（2）额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）：

额颞叶痴呆是额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）的主要亚型之一。FTLD是一组以额颞叶萎缩为主要病理表现，以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要临床特征的痴呆症候群。根据临床特征，目前国际上将FTLD分为3种主要的临床亚型：行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD）、语义性痴呆（semantic dementia，SD）和进行性非流利性失语（progressive non fluent aphasia，PNFA）。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA），本例暂不考虑。bvFTD是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征，约占FTLD的50%，表现为进行性加重的行为异常，人际沟通能力和/或执行能力下降，伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。神经影像学评估bvFTD患者多表现为右侧额叶和颞叶非对称性萎缩。本例患者存在精神行为异常，但视听幻觉更为突出，且头颅MRI示双侧海马萎缩，额颞叶未见明显受累，与bvFTD不符。

（3）脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）：

CAA是临床常见的年龄相关性脑小血管病，特征性神经影像学改变包括脑微出血、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙和皮质表面含铁血黄素沉积；此外，全脑皮质萎缩，颞叶内侧萎缩和皮质下微梗死是新近发现的CAA特征性影像学改变。头痛和局部神经功能缺损是CAA临床最为常见的症状体征。CAA患者可出现程度不等的精神认知障碍，病情严重者则可出现记忆力、理解力、计算力下降、日常生活工作能力损害、情感性格及精神行为改变等进行性痴呆症状。根据临床和影像学资料，可以有效地辅助诊断可能和很可能的CAA。该患者有高血压、2型糖尿病等危险因素，但头颅MRI未见皮质下微梗死、脑微出血、脑白质高信号等脑小血管病相关影像学表现，且无明显局部神经功能缺损，与CAA不符。

【诊断】

阿尔茨海默病（PSEN2基因突变）

高血压病2级

2型糖尿病

【诊治过程】

患者入院后予多奈哌齐治疗，同时予口服降糖、降压药物控制血糖、血压，嘱神经内科门诊随访。

【预后及随访】

患者和家属前期定期至门诊随访配药，但患者病情迅速进展，很快出现定向障碍甚至走失，家属不得不将其送至专业医疗机构。之后患者进一步出现严重的认知退化、语言功能障碍，甚至是行走、站立、吞咽等行为功能障碍，生活完全不能自理，最终因反复感染、救治无效于76岁死亡。

【讨论】

AD和DLB是最常见的引起痴呆的神经变性疾病，前者临床症状为进行性记忆衰退、认知功能下降、行为异常和社交功能障碍，后者临床特征为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似PD的运动症状。然而临床上这两种疾病尤其在疾病早期，两者鉴别有时存在困难，以下临床症状有助于区别AD与DLB：顺行性遗忘是AD的突出症状和体征，在疾病早期就会出现，而DLB顺行性遗忘并不突出。AD在语言流利性、视知觉及执行功能方面要优于DLB，而DLB在命名、短时或中时回忆、再认等认知测试中要好于AD。DLB患者的执行功能及视空间功能受损要比AD重，如Stroop色词测验和数字广度测验。DLB认知功能波动，伴有觉醒和注意变化，而AD无上述表现。在头颅结构MRI中AD内侧颞叶萎缩较明显，尤其以海马为著，而DLB的内侧颞叶轻度萎缩，结构相对保留。由于DLB的颞叶内侧萎缩较轻，临床表现为情节记忆能力较AD患者好。然而DLB多以注意力和视空间任务受损，因此有研究认为，正因为颞叶的相对保留，使得颞叶与额叶直接相互联系的生理机制未受到明显的影响，但是AD患者额叶、颞叶都有明显的萎缩。

AD的发病原因及机制尚不明确，普遍认为是多种因素共同作用的结果，已发现数个编码相关蛋白的基因突变与AD的发病有关，其中最常见的是PSEN1、PSEN2和APP三个致病基因。在FAD家系中，PSEN1基因突变是最常见、突变位点报道最多的基因，APP次之，PSEN2突变最少。PSEN1基因突变的患者发病年龄较早，易出现肌阵挛、癫痫、锥体外系症状及精神行为异常，而语言功能损伤、小脑性共济失调及痉挛性下肢轻瘫则比较少见。APP基因突变的患者除表现为记忆力进行性下降以外，更频繁地表现为攻击性，有淀粉样前体蛋白重复突变的患者可出现失语和失用。PSEN2基因突变患者发病年龄相对PSEN1、APP基因突变患者较晚，部分患者无阳性家族史，易诊断成散发型AD，临床表现除AD的主要特征外，伴有其他症状如锥体系、锥体外系症状、定向障碍、帕金森样症状、肌阵挛等症状。

目前，AD筛查诊断的主要方法仍然是临床评估，但人类基因研究为临床AD治疗提供了一个切入点。本例患者70岁起病，以记忆受损、视听幻觉、精神行为异常为主要表现，无阳性家族遗传史，早期诊断存在难度，很容易被误诊为DLB或精神类疾患。然而通过基因全外显子测序显示该患者存在PSEN2（NM_000447：c.G640T，p.V214L）基因突变，为明确诊断提供了依据。

（蒋倩雯）

【专家点评】

AD是最常见的引起痴呆的神经变性疾病，占所有类型痴呆的50%～70%，其病理特征是β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积引起老年斑和聚集的磷酸化微管相关蛋白（microtubule-associated protein tau，tau）引起神经原纤维缠结，临床表现为进行性记忆衰退、认知功能下降、行为异常和社交功能障碍。目前普遍公认的AD诊断标准是2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）发布的NIA-AA诊断标准和2014年国际工作组（International Working Group，IWG）发表的IWG-2标准。NIA-AA标准将AD分为3个阶段，即AD临床前阶段、AD源性轻度认知障碍和AD痴呆阶段。IWG-2标准将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物，脑脊液Aβ和tau、淀粉样蛋白PET和AD致病基因携带为AD的诊断标志物，而MRI和FDG-PET为AD的进展标志物。临床AD诊断可依据2011版NIA-AA提出的AD诊断标准进行诊断，有条件进行AD分子影像检查和脑脊液检测时可依据2014版IWG-2诊断标准进行AD诊断。此外，应提高对不典型AD（如后部变异型AD、少词变异型AD、额部变异型AD及唐氏综合征变异型AD和混合性AD等）的诊断意识。

AD根据发病年龄分为早发型AD（early onset Alzheimer’s disease，EOAD）和晚发型AD（late onset Alzheimer’s disease，LOAD），EOAD在所有AD中占5%～10%。PSEN1、PSEN2、APP是与常染色体显性遗传EOAD最相关的基因。遗传-环境相互作用导致不同的发病年龄、神经病理模式和病程变化。到目前为止，全世界已有超过200种突变在PSEN1中被发现，但PSEN2的突变极为罕见。类似于APP，PSEN基因突变可以增加Aβ的生成导致AD，然而PSEN2起的作用远小于PSEN1。目前已报道的PSEN2突变的数量是PSEN1的1/5。PSEN2突变的AD患者在发病年龄范围很广，从40岁到80岁不等，因此PSEN2突变与EOAD和LOAD均有关。大多数PSEN2突变在欧洲和非洲人群中发现，但在亚洲人群中也有PSEN2错义突变的报道：在中国人群中发现Asn141Tyr与EOAD相关，日本人群中发现Gly34Ser突变，韩国人群中报道有Arg62Cys和Val214Leu突变。然而Jia等通过对404个中国AD家系进行基因检测，发现只有13.12%的家系携带PSEN/APP错义突变，APOE ε4等位基因可能是不携带PSEN/APP突变的FAD的主要治病基因。因此，对于PSEN2突变位点及其在AD致病中的作用有待于进一步研究。

AD的治疗目前仍以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症为主要原则。明确诊断为AD的患者可以选用胆碱酯酶抑制剂，应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据病情调换其他碱酯酶抑制剂，治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应。明确的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用。

AD是一种多基因多因素共同影响的老年疾病，目前AD的诊断仍主要依赖于患者的临床表现，人类基因组研究为AD的诊断和治疗提供了一个切入点，发现和识别易感基因有助于为了解AD的形成机制及对AD的防治提供新的方向。

（汤荟冬）