63岁女性，反复发热15天，气促3天，自行服退热药后约1小时体温可降至正常，此后仍反复发热（多于夜间出现）。外院查胸部CT，见疑似肺部感染表现，但头孢他啶等抗感染治疗无效。患者至笔者医院急诊就医，对症治疗后体温有所下降，但仍气促明显，遂住院进一步诊治。该患者怎么了？如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况

女性患者，63岁，以“反复发热15天，气促3天”为主诉于2015年8月入院。入院前15天，患者无明显诱因出现畏寒、发热，体温最高达39.0℃，伴咳嗽，咳少量白黏痰，无咽痛、胸痛、咯血、气促、皮疹、关节肿痛、夜间盗汗，自行服退热药后约1小时体温可降至正常，此后仍反复发热（多于夜间出现），体温波动于36.5～39.0℃，在外院查胸部CT，见疑似肺部感染表现，但头孢他啶等抗感染治疗无效。患者至我院急诊就医，用亚胺培南西司他丁、奥司他韦、甲泼尼龙（80mg/d）等治疗后，体温有所下降，但仍气促明显，遂住院进一步诊治。

2.既往

患者患高血压3年，血压最高170/70mmHg，未规律服用降压药，平素监测血压波动于（120～130） /（70～80）mmHg；否认结核及禽类暴露史；近期无外出旅游史。

3.入院查体

体温36.5℃，脉搏69次/min，呼吸25次/min，血压149/75mmHg，脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）80%［吸入氧分数（fraction of inspired O2，FiO2）50%）］。急性面容，神志清楚，口唇发绀，颈静脉无充盈。双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在细湿啰音。心界无扩大，心率69次/min，律齐，无杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肠鸣音4次/min。双下肢无水肿。

4.入院前检查

（1）一般检查

血常规：WBC 26.6×109/L，N% 60.9%，血红蛋白（hemoglobin，Hb）119g/L，血小板（platelet，PLT）414×109/L；血生化：ALB 28g/L，肌酐（Cr）58μmol/L；弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）+血凝：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）15.8s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）45.6s，纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）7.36g/L，纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）20.3μg/ml，D-二聚体1.99mg/L；降钙素原（procalcitonin，PCT）0.08ng/ml；CRP 63.27mg/L；心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）0.06ng/ml；N末端脑钠肽前体（N-terminal-proBNP，NT-proBNP）689pg/ml；痰培养阴性；痰找结核分枝杆菌阴性；抗结核抗体弱阳性；EB病毒、肺炎支原体、肥达试验、ANA、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP）、TORCH各项IgM均阴性。

（2）血气分析（FiO2 50%）

pH 7.503，PaCO2 30.8mmHg，PaO2 91mmHg，剩余碱（base excess，BE）1mmol/L，乳酸（lactic acid，Lac/L）1.32mmol/L。

（3）胸部CT

双肺弥漫性磨玻璃影，并见铺路石征、网格影，双下肺坠积部位可见局限性实变，伴双侧少量胸腔积液（图1）。

图1 胸部CT表现

5.初步诊断

①双肺弥漫性病变性质待查（双侧肺炎，双侧胸腔少量积液）；②Ⅰ型呼吸衰竭。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患者为老年女性，急性起病。

2.主要症状和体征

急性高热，热型不规则，发热多于夜间出现，咳嗽不剧烈，双肺可闻及散在细湿啰音。

3.实验室检查

外周血白细胞升高明显，PCT不高，CRP升高。

4.影像学检查

胸部CT示双肺弥漫性感染性病变，双侧胸腔少量积液。

5.治疗反应

患者在本次入院前先后行多种抗感染治疗（头孢类、碳青霉烯类、奥司他韦等），症状部分缓解，但仍气促明显，肺内病变无吸收，提示治疗无效。

【鉴别诊断思路】

本例患者以发热为主要临床表现，急性起病，多次胸部CT均提示双肺弥漫性磨玻璃样改变。对于以发热及双肺弥漫性改变为临床特点的病例，需鉴别以下疾病。

1.感染性疾病

（1）肺部真菌感染

常见致病菌包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、肺毛霉菌。其临床表现不典型，可有发热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等症状。影像学表现呈小片状或大片状阴影，常波及整个肺叶，或有小片状阴影大片融合，甚至脓肿形成。病变可以短期内变化、游走，亦可伴胸膜改变。少数病例胸部影像学改变可表现为间质性病变或粟粒状阴影，可有融合趋势。对于本病例，需考虑该病可能，可做β-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验、痰真菌培养、支气管肺泡灌洗等进一步明确诊断。

（2）病毒性肺炎

该病起病较急，发热、头痛、全身酸痛、倦怠等全身症状突出，免疫力低下者易发生重症肺炎，出现呼吸困难、发绀；外周血白细胞数一般正常甚或降低；胸部影像学改变以间质性肺炎表现为主，病情严重者可出现双肺弥漫性结节性浸润，亦有病灶融合呈大片样改变，伴局限性肺不张或肺气肿。不同病毒感染所致肺炎的X线表现有所不同。例如，呼吸道合胞病毒肺炎常有肺门阴影扩大，肺纹理增粗，支气管周围小片状阴影，或间质性病变等表现；腺病毒肺炎可见局部有小点状、不规则网状阴影，可融合成片状浸润灶，严重者两肺呈弥漫性浸润阴影，与急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）表现相仿；巨细胞病毒肺炎的胸部影像学表现常为两肺不对称的毛玻璃影，气腔病变和细小的小叶中心结节，双侧支气管血管周围肺间质和肺泡浸润性表现主要累及肺下叶，极少呈局限性实质性浸润。本例患者多次查血常规均显示白细胞计数明显升高，不排除混合感染可能，可行病毒血清学检查以明确诊断。

（3）细菌性肺炎

通常起病急骤，常以高热、寒战、咳嗽、血痰及胸痛为特征；胸部影像学表现可为大片炎症浸润阴影或实变影，在实变阴影中可见支气管充气征；实验室检查可见白细胞计数、中性粒细胞占比升高，PCT升高。本例患者中性粒细胞占比、PCT不高，经头孢类抗生素抗感染治疗后症状仍无明显缓解，故考虑为细菌性肺炎可能性小。

（4）肺结核

急性粟粒性肺结核可以双肺弥漫性粟粒性小结节为主要表现，发展至ARDS时也可表现为双肺粟粒性小结节融合导致间实质高密度阴影。本例患者影像学表现无类似特点，故可基本排除该病。

2.肺泡蛋白沉积症（pulmon aryalveolar proteinosis，PAP）

起病隐匿，约1/3患者可无症状，39%患者表现为渐进性呼吸困难，21%患者有干咳或咳白黏液、团块状痰，胸痛、咯血、消瘦、乏力、发热不常见，可缓慢进展成为呼吸衰竭。该病特征性体征少，肺底可闻及少量捻发音。高分辨率CT（high-resolution computerized tomography，HRCT）可见两肺斑片状阴影、支气管充气征，病灶与周围正常肺组织形成鲜明对照，呈地图状改变，有时呈毛玻璃样改变，小叶间隙和间隔不规则增厚，表现为多角形态的铺路石或碎石路样征象。磨玻璃影是脂类物质在肺泡内堆积所致，其深浅与脂蛋白在肺泡内沉积的量有关，一般在纵隔窗不显影。若出现实变阴影，需排除机会感染可能。本例患者急性起病，既往无相关病史，影像学表现并不典型，故为PAP可能性不大，可行支气管镜下肺泡灌洗进一步明确。

3.其他疾病

风湿性疾病相关肺间质病患者往往有既往病史，或长期使用糖皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，短期内急性发作时可发生弥漫性肺泡出血、弥漫性肺损伤或肺孢子菌感染等。本例患者既往无相关病史，可以排除该病。其他如隐源性机化性肺炎及慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，病灶往往呈局灶性分布，与本病例临床特征不符，故不予考虑。

【诊治措施】

1.入院后相关检查

（1）一般检查

血常规：WBC 20.7×109/L，N% 89.7%，Hb 107g/L，PLT 417×109/L。cTnI 0.08ng/ml。NT-ProBNP 849pg/ml。生化：ALB 23g/L，LDH 1391U/L，Cr 50μmol/L。DIC+血凝：Fig 5.59g/L，D-二聚体1.09mg/L；血气分析（FiO2 50%）：pH 7.47，PaCO2 34.7mmHg，PaO2 47mmHg，BE 0.6mmol/L，Lac 1.14mmol/L。

（2）免疫和肿瘤相关检查

淋巴细胞亚群：CD3 91.0%，CD4 77.0%，CD8 13.0%，CD4/CD8 5.92，自然杀伤（nature killer，NK）细胞2.0%，CD19 2.0%。体液免疫：IgG 6.22g/L，其余指标正常。自身抗体均阴性。肿瘤标志物：CA153 95.65U/ml，神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）17.34ng/ml，CYFRA21-1 13.13ng/ml，CEA 7.16ng/ml，CA125 79.25ng/ml。

（3）感染相关检查

CRP 28.20mg/L，PCT 0.14ng/ml，血沉60mm/h，曲霉菌抗原检测0.67s/co，真菌D-葡聚糖393.1pg/ml，内毒素定量0.038Eu/ml，T-SPOT试验1.0pg/ml。血培养及痰病原检测均阴性（包括普通细菌、真菌、抗酸染色）。呼吸道病原体抗体检测均阴性。TORCH：巨细胞病毒抗体IgG 78.1U/ml，其余指标正常。乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigens，HBsAg）、乙型肝炎e抗体（hepatitis Be antibody，HBeAb）、乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）均为阳性。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）抗体、梅毒抗体初筛［快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reactivity loop card test，RPR）］及HIV抗体均阴性。

（4）骨髓穿刺检查

粒细胞系增多、核左移，伴血小板增多。

（5）床旁X线胸片检查

双肺广泛炎性渗出影，双侧少量胸腔积液（图2）。

图2 床旁X线胸片

2.入院后相关治疗

患者入院后仍反复发热，体温波动于36.1～39.3℃，偶咳白黏痰，气促明显，双肺听诊呼吸音低，氧合指数<100mmHg，遂行气管插管接呼吸机辅助通气。考虑本病例为社区获得性重症肺炎，患者在外院使用头孢类抗菌药物治疗效果不佳，在病原体未明的情况下，予经验性抗感染治疗（亚胺培南/西司他丁+莫西沙星+奥司他韦）。但患者仍反复发热，且气促较前加重，病情进展。

此时，需考虑治疗无效可能的原因及诊断。初始抗感染治疗无效需考虑以下原因：①抗菌药物未覆盖病原菌；②特殊病原体感染，如真菌、特异病毒、寄生虫感染；③非感染性疾病，如肺泡蛋白沉积症、间质性肺病等。本例患者无结核中毒症状，结核分枝杆菌感染相关检查结果为阴性，不支持结核病诊断。回顾病史发现，患者起病时反复高热，经头孢类抗生素及碳青霉烯类抗感染治疗后无明显好转，真菌D-葡聚糖升高明显，且治疗过程中所用抗生素未覆盖真菌，故应考虑肺部真菌感染可能。患者虽未长期使用免疫抑制剂，亦未患免疫功能抑制性疾病，但结合临床及影像学表现，应高度怀疑肺孢子菌肺炎可能。

由于目前仍无明确病原学证据，故予替加环素覆盖革兰阳性菌、阴性菌，卡泊芬净抗真菌，复方磺胺甲唑片试验性抗肺孢子菌，膦甲酸钠抗病毒等，并予甲泼尼松龙抑制炎症反应。患者发热峰值明显下降，偶发热，最高体温37.7℃，呼吸机辅助通气下氧合指数改善。复查胸部CT显示双肺多发弥漫性病变，双肺散在炎症较前有所吸收（图3）。

图3 复查胸部CT表现

行支气管肺泡灌洗，BALF外观为白色、浑浊；细胞学分类显示，中性粒细胞85.5%，巨噬细胞15.0%；背景可见成团孢子菌；培养出阿萨希毛孢子菌（图4）；PAS染色、六胺银染色阴性。

图4 BALF培养出阿萨希毛孢子菌（革兰染色，×1000）

3.最后诊断

阿萨希毛孢子菌肺炎。

【临床转归】

诊断明确后，抗感染治疗方案改为伏立康唑抗真菌、克林霉素+复方磺胺甲??唑片抗肺孢子菌，激素逐渐减量。经治疗，患者顺利拔除气管插管，继续抗真菌治疗后，病情好转，出院。

【临床难点】

阿萨希毛孢子菌为酵母样真菌，是一种条件致病菌，也是毛孢子菌病最多见的致病菌，可引起免疫缺陷患者各种机会性感染，免疫功能正常者感染罕见。它既可引起浅表感染，也可引起侵袭性感染，临床常难以及时作出正确诊断，病死率高。其临床症状常表现为发热、咳嗽、进行性呼吸困难、肺功能受损。急性毛孢子菌病发病突然，进展迅速，影像学表现可为散在的小结节或磨玻璃样影。病原学诊断有赖于组织病理活检。目前针对该菌敏感的药物首选伏立康唑，其次为伊曲康唑、氟康唑、脂质体两性霉素B等。

三、点睛析评

对于感染所致双肺弥漫性表现，病因诊断是目标性治疗的关键所在。对于免疫功能低下者，感染性因素所致仍为常见的原因，而且病原谱相对狭窄，可考虑巨细胞病毒、肺孢子菌和真菌等。而对于免疫功能状态正常者，诊断则相当困难，应用介入措施获取感染病灶部位标本进行病原学培养和分子生物学鉴定就显得十分关键。