中年女性，病史一年余，以“乏力、食欲减退”为主要临床表现。病程中反复出现肝功能异常，ALT、AST、GGT及ALP明显升高，胆红素正常；既往有少量饮酒史，有肝癌家族史，否认肝炎病史；入院后检查发现脾大，全血细胞减少，病毒性肝炎指标阴性。AMA-M2阳性，Gp210阳性。该患者所患何病？如何治疗？

一、病例介绍

1.患者基本情况

患者：女性，45岁。

入院时间：2017年7月11日。

主诉：食欲减退、乏力1年余。

现病史：患者1年前出现食欲减退、乏力，于当地医院检查发现肝功能异常（具体不详），住院治疗1个月后，肝酶学指标下降。此后2次发现肝功能异常，最近一次肝功能检查（2017年1月11日）示：总胆红素22.40μmol/L、直接胆红素13.40μmol/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）60U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）90U/L、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）389U/L、碱性磷酸酶（ALP）1038U/L、白蛋白/球蛋白0.82，予保肝治疗。2个月前，患者曾于当地服用中草药治疗，具体不详。此次门诊复查发现肝功能异常，患者入院进一步诊治。

既往史：否认肝炎及结核病史。

个人史：既往间断少量饮酒，目前戒酒3年。无吸烟史。

家族史：父亲及祖父患肝癌。

2.入院辅助检查

血常规：WBC 2.11×10⁹/L，Hb 68g/L，PLT 83×10⁹/L；血沉 70mm/第1h末；CRP 5.52mg/L；凝血功能正常；肿瘤全套正常；乙肝表面抗原阴性，乙肝表面抗体阳性，丙肝抗体阴性，戊肝抗体阴性；腹部B超示肝脏弥漫性病变，考虑肝硬化，脾大，腹腔少量积液，门静脉主干内径13mm，流速 16cm/s；生化：ALT 115.6U/L，AST 117.5U/L，GGT 233.6U/L，ALP 771.7U/L，白蛋白/球蛋白0.7。自身免疫肝病系列：AMA-M2阳性，SP100阴性，Gp210阳性，LKM1阴性，LC1阴性，SLA阴性，SSB阴性，F-Actin阴性。免疫球蛋白：IgG 22.90g/L，IgA 1.74g/L，IgM 3.17g/L。

3.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

该患者为中年女性，病史一年余，以“乏力、食欲减退”为主要临床表现；病程中反复出现肝功能异常，ALT、AST、GGT及ALP明显升高，胆红素正常；既往有少量饮酒史，有肝癌家族史，否认肝炎病史；入院后检查发现脾大，全血细胞减少，病毒性肝炎指标阴性。AMA-M2阳性，Gp210阳性。

（2）入院时诊断思路

患者为中年女性，慢性病程，GGT、ALP、ALT、AST升高，血常规全血细胞减少，腹部B超示门脉增粗，脾大，提示为肝硬化、门静脉高压。肝硬化的原因：①首先需要考虑病毒性肝炎，但患者无肝炎病史，病毒性肝炎全套包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗原抗体均阴性，故可以排除；②中年女性，GGT及ALP显著升高，AMA-M2：阳性，Gp210阳性，可以诊断为自身免疫性肝病，原发性胆汁性胆管炎；③其他，如药物性肝损伤、血吸虫性肝硬化，患者均无相关病史支持。

（3）入院初步诊断：

原发性胆汁性胆管炎，门静脉高压。

4.后续检查

予以保肝降酶治疗、熊去氧胆酸（ursodeoxyeholie acid，UDCA）250mg tid ［15mg/（kg·d）］治疗，1周后患者肝功能：ALT 58.3U/L，AST 46.1U/L，GGT 209.7U/L，ALP 610.6U/L，遂将熊去氧胆酸加量至500mg bid ［20mg/（kg·d）］继续治疗。治疗4周后查肝功能：ALT 99U/L，AST 100.1U/L，GGT 150U/L，ALP 677.6U/L。治疗 4个多月后，查肝功能：ALT 204.7U/L，AST 203.2U/L，GGT 70.5U/L，ALP 140.6U/L；查自身免疫性肝病系列：AMA-M2 强阳性（+++），AMA-M2 定量 >200，Gp210（+++），3E（BPO）（+++），ANA 1∶1000胞质颗粒型，ASMA阴性，SLA/LP阴性，LC-1阴性；免疫球蛋白：IgG 22.90g/L，IgA 1.74g/L，IgM 3.17g/L；血常规：WBC 1.96×109/L，Hb 84g/L，PLT 68×109/L。

5.最终诊疗思维过程

患者为中年女性，慢性病程，肝功能异常，ALP、GGT明显升高，同时伴有ALT、AST升高，AMA-M2阳性，Gp210阳性，UDCA治疗后ALP、GGT逐渐下降，但ALT、AST有升高趋势。ANA阳性（1∶1000），胞质颗粒型。IgG升高（22.90g/L）。

6.最终诊断

重叠综合征：原发性胆汁性胆管炎（PBC）+自身免疫性肝炎（AIH）。

7.后续治疗方案

口服熊去氧胆酸500mg bid；口服甲泼尼龙16mg qd起始量，逐渐减量。

8.后续随访

（1）调整治疗方案后1个月复查

肝功能：ALT 53.5U/L，AST 42.6U/L，γ-谷氨酰转肽酶217.3U/L，碱性磷酸酶200.6U/L。

血常规：WBC 4.83×10⁹/L，Hb 114g/L，PLT 87×10⁹/L。

免疫球蛋白：IgG 16.30g/L，IgA 1.94g/L，IgM 3.23g/L。

（2）治疗3个月余后复查

肝功能：ALT 67.6U/L，AST 53.7U/L，GGT 198.9U/L，ALP 251.2U/L。

血常规：WBC 4.83×10⁹/L，Hb 121g/L，PLT 79×10⁹/L。

免疫球蛋白：IgG 16.80g/L，IgA 1.94g/L，IgM 3.55g/L。

二、疾病诊疗难点

该病例诊断难点在于：患者肝功能异常表现为ALP、GGT升高伴有ALT、AST升高，入院初始检查排除了病毒性肝炎，在自身免疫肝病相关指标中发现AMA-M2及Gp210阳性，故考虑为PBC，并给予熊去氧胆酸15mg/（kg·d）治疗，1周后患者ALP及GGT下降不明显，将熊去氧胆酸加量至20mg/（kg·d）继续治疗。此后患者ALP及GGT有下降趋势，但ALT及AST仍明显升高，结合ANA 1∶1000胞质颗粒型、IgG 22.90g/L，考虑为PBC+AIH重叠综合征，给予糖皮质激素治疗后，随访肝功能及IgG水平逐渐下降。

三、疾病知识回顾

PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，自身免疫异常是其发病的重要因素，多见于中年女性，临床表现为皮肤瘙痒、黄疸、血清酶升高，尤其以反映胆管上皮细胞损害的GGT和ALP升高明显，常在黄疸出现之前，抗线粒体抗体阳性，免疫球蛋白（尤其是IgM）增高，可同时伴有ANA和（或）SMA阳性。肝脏病理特点为慢性非化脓性破坏性胆管炎，表现为肝内小叶间胆管炎症，肉芽肿形成，小胆管内胆汁淤积。

符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC：①反映胆汁淤积的生物化学指标（如ALP）升高；②血清AMA或AMA-M2阳性；③肝脏组织病理学符合PBC。在我国，肝穿刺活组织检查率较低。一般而言，临床符合PBC标准即可诊断，但需通过经内镜逆行胰胆管造影、超声或CT等排除肝外胆汁淤积性疾病。

PBC-AIH重叠综合征：自身免疫性肝病包括PBC、自身免疫性肝炎（AIH）和原发硬化性胆管炎（PSC），患者同时或在病程不同阶段存在2种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为重叠综合征，其中最常见的是PBC-AIH重叠综合征。其诊断较为困难，目前运用最多的是巴黎标准（表1）。

表1 原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征诊断标准（巴黎标准）

ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰胺转肽酶；AMA：抗线粒体抗体；SMA：抗平滑肌抗体

关于PBC的治疗，目前对于早期病例主要是长期应用熊去氧胆酸（UDCA），但并非所有患者均接受了UDCA治疗，部分患者仍以使用激素、免疫抑制剂或保肝治疗为主。在国外，肝移植已成为晚期PBC的主要治疗手段。PBC+AIH的患者可在UDCA的基础上联合应用糖皮质激素治疗。

四、参考文献

［1］ IULRICH BEUERS，ME GERSHWIN，ROBERT，et al. Changing nomenclature for PBC： from cirrhosis to cholangitis. Gut，2015，64（11）：1671-1672.

［2］ CHUANG N，GROSS RG，ODIN JA. Update on the epidemiology of primary biliary cirrhosis.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2011.5（5）：583-590.

专家点评

作者对该患者的诊断符合对肝功能异常（肝酶+胆酶增高）的临床思维过程。根据患者的病史特点，肝功能损害以肝酶+胆酶增高为主，提示有肝细胞破坏及胆道梗阻。肝功能异常的常见原因有病毒性、酒精性、非酒精性、自身免疫性。非常遗憾，该病例在鉴别诊断方面还有所欠缺，不够完整，没有注意排除遗传代谢性疾病（如Willson病），没有查铜蓝蛋白、尿铜、毒物测定等检查。此外，该病例确诊缺乏肝穿刺病理支持，缺乏排除胆道梗阻病变的MRCP等影像学检查结果。

在重叠综合征中，以AIH-PBC重叠综合征最为常见，临床表现多种多样并与多种疾病重合存在，需拓宽疾病诊疗思路。对于确诊的PBC患者，若伴有ALT和AST水平明显升高，出现ANA阳性和lgG明显升高，推荐行肝穿刺活组织检查以明确是否重叠AIH。病理组织表现同样是AIH-PBC重叠综合征确诊的一项重要手段。研究发现，AIH-PBC重叠综合征病理学表现与单纯PBC不同，因此对于AIH-PBC重叠综合征的诊断推荐结合临床表现、自身免疫性抗体情况、肝穿刺组织表现等综合判断，对仍诊断困难的病例，选择随访观察也是尤为重要的。

自身免疫性肝病的常见临床类型为原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。临床上也常发现同一患者在同一时间段或病程中存在上述两种或两种以上疾病共存的混合状态，称之为重叠综合征。作者对该患者的诊断较符合对该病症的思维过程，对于重叠综合征有很好的认识，在明确“PBC”诊断后即开始治疗并密切随访；随访中发现不符合PBC的生化表现，立即完善检查，明确合并有AIH，及早治疗。该病例的临床价值在于，在诊断为任何一种自身免疫性肝病之后，需认识到在疾病发展过程中可能会出现相互转变或者合并另外一种自身免疫性肝病，需及时进行相关检查，并调整治疗方案。但是在诊断重叠综合征时需要注意的一点是，肝穿刺往往是至关重要的，甚至是必不可少的一项，除了用于确定是否合并另外一种自身免疫性肝病，还可用于排除是否合并其他感染、中毒等原因引起的肝损伤。

点评专家：姜海行、王小众