52岁女性，因皮肤瘙痒影响睡眠，前往皮肤科就诊，给予相关对症治疗后，瘙痒症状无好转。1周后又出现皮肤、眼睛发黄，前往消化科就诊。经过肝脏穿刺活检才确诊，是一种相对比较罕见的肝脏疾病。给予对症治疗后，病情得到了缓解。

患者，女，52岁，汉族人。主诉:皮肤瘙痒2周，发现巩膜黄染1周。

入院情况:患者于2周前无明显诱因出现皮肤瘙痒，以四肢皮肤明显，影响睡眠，遂就诊于皮肤科，诊断不明，给予相关对症治疗后瘙痒症状无好转，近一周出现皮肤、眼睛发黄，小便色黄，遂就诊于消化科。病程中无腹痛、腹泻、厌油症状，无咳嗽、咳痰、发热症状，无关节疼痛、口干、眼干症状，患者发病以来，食欲、食量稍下降，精神状态，体重无明显变化，大便正常，小便颜色深。

患者既往有高血压、糖尿病史，无外伤及手术史，家族史及个人史:无特殊。

入院查体: T 36.8℃，P 75次/分，R 20次/分，BP 125/80mmHg。一般状况良好，体型中等，皮肤黄染，未见皮疹及出血点，无肝掌、蜘蛛痣。巩膜轻度黄染，心肺无异常。腹平坦，腹部柔软，未见腹壁静脉曲张，无明显压痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音未见异常，4次/分。入院后化验血常规:白细胞5.46×109/L，血小板243×109/L，血红蛋白130g/L，尿常规:尿胆红素(+)，尿胆原(－)，粪常规:潜血阴性，红细胞、白细胞阴性。肝功能:总胆红素67.7μmol/L，结合胆红素48.7μmol/L，非结合胆红素19μmol/L，白蛋白45g/L，球蛋白25g/L，丙氨酸转氨酶320U/L，天冬氨酸转氨酶126U/L，碱性磷酸酶965U/L，γ-谷氨酰转肽酶874U/L，总胆汁酸164μmol/L，肾功能:肌酐74μmol/L，尿素氮5.6mmol/L。

初步诊断:胆汁淤积性黄疸可能性大。患者皮肤瘙痒，巩膜黄染，肝功能多项指标异常，且以碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素升高为主，尤其是结合胆红素升高，发病初期就诊于皮肤科，且皮肤科常用的处理皮肤瘙痒的药物效果不佳，症状缓解不明显，行相关检查排除皮肤科疾病后就诊于消化科，可能的诊断包括:①病毒性肝炎:如乙肝、丙肝、戊肝，患者可出现乏力、纳差、厌油、黄疸、肝功能异常，可表现为肝细胞性或胆汁淤积性。②药物性肝病:患者多有明显的服药病史，患者有服药降压药病史，该病不能排除。③自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，该组疾病多好发于中年女性，以肝损伤为主要表现，行自身免疫性肝病相关抗体及肝活检可帮助诊断。④胆道阻塞:如胆结石、胆道肿瘤也可以出现胆红素升高，梗阻酶升高为主，但患者多有腹胀、消瘦、乏力等症状，行腹部B超，CT或MRI有助于诊断。⑤脂肪性肝病:患者虽然为女性患者，平素无饮酒史，但患者存在高血压、糖尿病病史，可能存在血脂、血糖代谢异常，非酒精性脂肪性肝病不能排除，该病需要考虑。

鉴别诊断:该患者的主要症状是皮肤瘙痒，巩膜黄染，无右上腹痛、腹胀、厌油症状，且肝功能提示胆红素轻至中度升高，以结合胆红素升高为主，大便色泽正常，因此胰胆管恶性肿瘤、胆结石等肝外胆管阻塞引起的疾病可能性较小。患者为行政单位工作人员，平素饮食、生活规律，无猫、狗等宠物饲养史，血吸虫病、弓形虫、棘球蚴病可以排除。患者无饮酒习惯，酒精性肝病可以排除，患者规律服药降压药，且长期服用，药物性肝病可能性也不大。无明显的工业毒物接触，中毒性肝病也可以排除。血管病变，如布-加综合征或肝小静脉闭塞病，患者多有明显腹痛，肝大，腹水，肝功能进行性恶化，该组疾病可以排除。代谢性肝病，如Dubin-Johnson综合征、糖原累积症多发病于青年，该组疾病可能性不大。

因此，患者目前拟诊“肝损伤原因待查”，要考虑的疾病包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病等，为了诊断或排除这些疾病，必要的检查包括血尿大便常规、肝肾功能、肿瘤标志物，自身免疫性肝病抗体谱，抗核抗体，凝血功能，免疫球蛋白;腹部B超或CT、上消化道内镜。住院期间给予还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱静脉输液治疗，其他治疗待检查结果回报再作调整。

诊疗经过:胸片正常，心电图提示窦性心律。腹部B超:肝脏回声粗，胆道系统未见异常，门静脉宽度，血流流速正常。为进一步排除脂肪肝，行上腹部CT增强扫描:肝脏密度高于脾脏，而脂肪肝多表现为肝脏密度低于脾脏。胃镜检查:慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，未见明显的食管或胃底静脉曲张。患者血常规三系正常，网织红细胞数正常，肝功能提示球蛋白25g/L，以结合胆红素升高为主，可以排除溶血性黄疸，肝炎病毒标志物(乙肝两对半、丙肝抗体、戊肝抗体、巨细胞病毒抗体)均阴性，凝血酶原时间正常，抗核抗体(ANA)弱阳性，滴度1∶100，抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、平滑肌抗体(SMA)阴性，抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性，抗肝/肾微粒体(LKM-1)阴性，抗肝细胞浆抗原1(LC1)阴性，抗gp210抗体阳性，免疫球蛋白IgM升高，数值为4.6g/L，IgG轻度升高，数值为17.2g/L，IgA、IgE正常。

患者的入院检查发现多项指标异常，主要表现在如下几个方面:①肝功能异常，以TBIL、DBIL、ALP、GGT、总胆汁酸升高为主，伴ALT、AST轻度异常;②免疫学检测提示IgM明显升高，IgG轻度升高。③多项抗体阳性，AMA-M2、ANA、gp210均阳性。结合患者年龄、症状、既往病史及上述实验室检查异常，考虑患者的肝功能异常的原因为自身免疫性肝病可能性较大。

自身免疫性肝病主要包括以肝炎为主型的自身免疫性肝炎(AIH)、以胆管损害及胆汁淤积为主型的原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)，以及这三种疾病中任两者之间的重叠综合征。其中，PBC最常见，而PSC少见，AIH介于两者之间。本例患者以反映胆汁淤积的指标异常为主，以TBIL、DBIL、ALP、GGT、总胆汁酸升高，且出现了PBC的特异性抗体AMA-M2阳性，故首先考虑患者存在原发性胆汁性肝硬化，但令人疑惑的是，患者同时存在肝细胞损伤的指标异常，表现为ALT、AST的轻度升高，同时存在ANA低滴度的阳性，IgG轻度升高，那么合并自身免疫性肝炎的可能性也不能完全排除。为了明确肝脏病变及病变严重程度、同时排除隐匿性乙肝感染、少见的遗传代谢性肝病、重叠综合征的可能，在充分告知风险的情况下，患者接受了在B超引导下肝脏穿刺活检术。采用16G一次性穿刺针，标本长1.2～2.0cm，镜下包括至少6个汇管区，常规脱水、石蜡包埋、切片，行HE染色、Masson染色和网状纤维染色，常规行HBsAg、HBcAg、HCV免疫组化检查，病理结果如下:肝细胞病变轻微，病变主要位于门管区，小叶间胆管消失，大量新生小胆管增生，管腔不规则，上皮空泡变性，上皮样细胞增生围绕胆管，可见汇管区扩大，纤维增生，淋巴细胞浸润，肝小叶结构完整，未见纤维间隔形成，免疫组化HbsAg(－)，HbcAg(－) HCV(－)，镜下表现(见图1)符合原发性胆汁性肝硬化Ⅱ期。

治疗方面，在明确诊断后，我们给予患者口服熊去氧胆酸胶囊治疗，每次250mg、3次/天，随访1年，每3个月复查1次肝功能，TBIL波动于30～40μmol/L，ALT正常，ALP及GGT波动于150～350μmol/L，总胆汁酸波动于30～60μmol/L，患者皮肤瘙痒症状明显缓解。

最终诊断:原发性胆汁性肝硬化Ⅱ期。

文献复习:原发性胆汁性肝硬化是一种原因不明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏病变，病理特点为肝内胆管非化脓性炎症，伴有小叶间胆管破坏、门静脉周围炎和肝实质碎屑样坏死、进而发生纤维化、肝硬化，最终进展为肝功能衰竭。本病呈世界性分布，发病率约为每百万人口中40～150例。

通常本病影响中年妇女，临床上出现伴有或不伴有黄疸的瘙痒。初起时可无任何临床症状或隐匿，病程进展缓慢，如对本病缺乏认识易于误诊。文献报道本组患者最常见的临床表现为黄疸、乏力和皮肤瘙痒，另一方面，部分患者由于并发其他自身免疫性疾病如干燥综合征、类风湿关节炎等而就诊于皮肤科，从而忽略了肝病，本例患者就是因为皮肤瘙痒就诊皮肤科，经治疗后瘙痒症状无缓解，且逐渐出现巩膜黄染，诊断不明才就诊于消化科。

2000年美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)发布了PBC处理指南:①反映胆汁淤积的生化指标升高，主要为TBIL、ALP、GGT升高;②B超和(或)胆管造影显示胆管正常;③AMA或AMA-M2阳性;④如果血清AMA/AMA-M2阴性，则肝穿刺活检组织病理学检查符合PBC的改变。

诊断PBC之前要排除许多肝内和肝外胆汁淤积相关疾病，如:肝外胆道堵塞(结石、狭窄及肿瘤)，原发性硬化性胆管炎，药物诱导的胆汁淤积，胆汁淤积性病毒性肝炎，自身免疫性肝炎等疾病。

PBC早期即可有血清ALP、GGT水平的明显升高，而ALT和AST水平多数仅轻至中度升高，有时候，ALP或GGT升高至正常值的2～3倍是部分患者唯一可检查出的异常，大部分患者有血清胆红素、球蛋白水平升高。在PBC患者中，IgM不能正常转化为IgG，故血清IgM水平升高可增加诊断的可靠性。血清AMA尤其是AMA-M2亚型是PBC的标志性抗体，其敏感性和特异性均超过95%，为本病最突出的免疫学指标异常，也是最重要的诊断手段。

肝穿刺病理学检查是诊断PBC重要而可靠的依据之一，其组织病理学主要表现为小叶间胆管和界板胆管的慢性非化脓性胆管炎，其表现可分为四期:Ⅰ期为胆管炎期，Ⅱ期为细小胆管增生期，Ⅲ期为瘢痕期，Ⅳ期为肝硬化期。PBC最具特征性的改变在Ⅰ期，即汇管区的淋巴细胞浸润和典型的肉芽肿形成。Ⅱ期的病理特点为:汇管区胆管减少甚至消失，而小胆管增生，周围有大量淋巴、单核细胞浸润;肝细胞内淤胆。PBCⅣ期病理学为典型的肝硬化，仅凭病理学难以和其他病因所致的肝硬化鉴别。

熊去氧胆酸(UDCA)是美国FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。主要作用机制是替代肠肝循环中的内源性胆盐，竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收，提高肝脏的排泌功能，防止胆酸诱导的膜损伤，减轻胆汁淤积，改善肝功能和组织形态。因其潜在的有效性、良好的耐受性和无显著的毒性作用，PBC患者宜推荐剂量为每日13～15mg/kg的UDCA单独应用治疗。更低的剂量，除了改善肝脏转氨酶外，无其他作用。

近年来，随着有关PBC的报道和研究越来越多，临床医师对该病的警惕性和认识不断提高，以及自身抗体尤其是AMA/AMA-M2检查的推广，肝穿刺活检的开展，越来越多的PBC患者得以诊断。

（尧颖）

参考文献

1.范雪，贾继东．亚洲地区原发性胆汁性肝硬化的诊疗现状．临床肝胆病杂志，2010，26(4): 365-367．

2.顾而立，姚光弼．中国人原发性胆汁性肝硬化的临床特点: 52年文献的系统分析．中华肝脏病杂志，2009，17(011): 861-866．

3.胡朝军，杨国香，李唏．原发性胆汁性肝硬化患者血清自身免疫性肝病相关自身抗体谱的检测及临床意义．中华检验医学杂志，2010，33(2): 115-120．

4.段维佳，尤红．原发性胆汁性肝硬化的治疗进展．临床肝胆病杂志，2011，27(6): 581．

5.贾继东，段维佳．原发性胆汁性肝硬化的研究进展．中华肝脏病杂志，2011，19(5): 321-322．

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原发性胆汁性肝硬化