随着药物研究的进展以及临床实践的深入，伊马替尼等靶向药物在胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）治疗中的应用越来越广泛。近年来，伊马替尼逐渐被用于GIST的术前治疗，在晚期及特殊部位GIST的综合治疗中发挥着重要的作用。肝脏是GIST最常见的转移器官。对于转移性GIST，靶向治疗是标准的治疗方式；对于潜在可切除或不能R0切除的患者，通过术前治疗可缩小肿瘤，转化为可切除或达到R0切除，也减少了手术创伤。对于这类转移性GIST，伊马替尼术前治疗联合手术切除后继续辅助治疗的“三明治”综合治疗方案可明显改善患者的预后。

一、病例摘要

患者，男性，50岁，因“上腹部不适2个月余，发现肝肿物半个月”于2011年7月27日入院。患者因上腹部隐痛不适，自以为胃病，口服中成药后可缓解，后单位体检B超发现肝内多发实性异常回声，考虑转移性癌。赴中山大学附属肿瘤医院门诊就诊。查胃镜见胃底后壁一约5cm×5cm黏膜隆起，表面见深大溃疡。活检病理：GIST。

1.既往史及家族史

多年前行阑尾切除术。父亲患胃癌去世。

2.体格检查

全身浅表淋巴结未见肿大。腹部平软，右下腹见长约4cm手术瘢痕，未见胃肠型及蠕动波，未及明显包块，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛，腹水征（-），肠鸣音3～4次/min。肛查：入肛7cm未触及明显肿物，指套无染血。

3.辅助检查

血常规及血生化：未见明显异常。

凝血功能：PT 10.3s，APTT 23.1s，Fbg 5.01g/L。

肿瘤标志物：未见明显异常。

2011年7月16日外院腹部B超：肝内多发实质性异常低回声，考虑转移性肝癌，左上腹部胃与胰尾处肿块考虑胃来源肿瘤。

2011年7月27日胸腹部增强CT：胃底贲门部见不规则软组织肿块向腔内外突出，最大截面大小约10.5cm×5.9cm，密度不均匀，可见片状低密度坏死区，轮廓不光整，明显分叶状，病灶累及胃体，增强扫描呈不均匀强化。肝S4数个低密度病灶，最大约3.7cm×2.9cm，边界欠清，密度不均匀，中心见片状更低密度坏死区，增强扫描边缘可见强化，坏死区未见强化，病灶与邻近肝包膜关系密切。考虑恶性肿瘤，GIST可能，肝S4低密度病灶，考虑转移瘤。

2011 年 7 月 27 日腹盆腔 MRI（图1）：胃底后下方、胰尾部上方见一不规则肿物影，大小约10.5cm×8.8cm×7.0cm，边缘不光整，与胃底部胃壁分界不清，邻近胃壁可见不规则增厚，肿物与邻近胰腺尾部分界尚清。肝S4、S8近肝包膜处见数个异常信号灶，大小约3.8cm×1.3cm×（1.4～3.0） cm，边界欠清，信号不均匀，T1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，部分内部见高信号区，增强扫描动脉期可见明显不均匀强化，门脉期强化程度减低。考虑：胃恶性GIST可能性大，肝S4、S8近肝包膜处多发病灶，考虑转移瘤。

图1 术前伊马替尼治疗前

2011年7月19日胃镜：胃底后壁见约5cm×5cm黏膜下隆起，表面见深大溃疡形成，溃疡底覆污苔，周边黏膜隆起，予多点活检8块，质地韧易出血。胃其余部位及十二指肠球部、降部等未见糜烂、溃疡或肿物。诊断：胃底肿物，间质瘤可能性大。活检病理：（胃底肿物）送检组织8块，直径均为0.15cm。镜下：胃黏膜组织中见梭形细胞增生，细胞呈囊状分布，未找到核分裂象，结合免疫组织化学染色，考虑为胃肠间质瘤可能性大，免疫组织化学染色：CD34（+），CD117（-），S-100（-），SMA（-），HHF35（-），Ki-67（+1%）。

4.初步诊断

（胃）GIST伴肝转移

二、治疗过程

1.病例分析

患者为中年男性，上腹不适就诊，病史、影像学检查以及组织学形态均符合GIST表现。虽然CD117阴性，当时还未开展DOG-1检测，且由于活检组织太少，无法进一步行c-KIT和PDGFRA基因检测，但CD34阳性，并排除其他肌源性和神经源性肿瘤，因此临床诊断考虑GIST伴肝转移。从影像学看，胃原发及肝转移病灶均可切除，但若直接切除，手术创伤大，风险较高，不排除需行联合胰尾切除，也可能达不到R0切除。与患者沟通，建议可先行伊马替尼术前靶向治疗，如复查影像学检查肿瘤退缩明显，可在药物治疗后择期手术切除，术后继续靶向治疗。

2.治疗方案

患者同意先行术前伊马替尼治疗，自2011年7月29日起，开始口服甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗。

2011年8月24日，复查超声造影：胃底见一个不规则低回声灶，约5.0cm×3.0cm×4.0cm，内部回声不均匀。符合GIST造影声像表现（与治疗前比较，血流灌注区域明显减少，体积缩小）。

2011年8月25日MRI（图2）：胃底后下方、胰尾上方肿物，大小约7.5cm×5.1cm×5.6cm，较2011年7月缩小。肝S4、S8段近肝包膜处多发病灶，较前缩小。判断疗效PR。

图2 术前伊马替尼治疗1月后

2011年10月PET-CT：胃肿物约5.4cm×4.6cm，代谢略活跃，肝多发病变，最大者约2.3cm×2.2cm，未见明显代谢异常，可疑良性病变，结合临床。

2012年2月2日腹部MRI（图3）：胃底肿物约4.7cm×3.5cm×2.1cm，较前略缩小，肝脏肿物变化不大，最大者约2.4cm×2.0cm。

图3 术前伊马替尼治疗6月后

术前停伊马替尼7天，复查血常规、生化正常。于2012年2月9日行近端胃切除+肝转移瘤切除术。术中探查：肿瘤位于胃底后壁，约5cm×4cm大小，侵犯粘连胰尾包膜组织。肝S4、S8段表面见3枚1～3.5cm大小转移结节，质软。无法局部切除，遂行近端胃大部切除术+肝转移瘤切除术（图4）。

图4 胃底原发病灶（剖开后）

术后第4天晚，出现胸闷气促，胸前区压迫感，心电监测示血压约150/90mmHg，体温36.7℃，心率105次/min，血氧饱和度90%，血气分析示低氧血症，心电图示窦性心动过速，血常规示：白细胞8.7×109/L，中性粒细胞百分比73.6%，Hb 88g/L。心肌酶、电解质、肾功能大致正常，胸片示右侧胸腔中量积液，双肺渗出性改变，考虑为肺感染表现。送ICU后血氧下降，体温升高至38℃，予气管插管后接呼吸机辅助通气，重症监护、抗感染、利尿、对症支持治疗，6天后明显好转，血氧饱和度99%，体温正常，复查胸片示肺部炎性渗出消失，从ICU转出，1周后顺利出院。

（三）术后病理及基因检测

病理诊断：（胃）GIST靶向药物治疗后伴肝转移，未见核分裂象。

免疫组织化学染色：CD117（+）；CD34（+）；Ki-67（+1%）。

基因检测：组织不够。

三、预后

出院后患者继续口服甲磺酸伊马替尼400mg/d至2018年12月，随访近7年，其间每3～6个月定期复查B超、CT或MRI，胃、肝脏及全身各部位均未见复发或转移征象，一般情况良好。

四、经验与体会

1.转移性GIST术前治疗的适应证？

目前，各指南对于局部进展期GIST的术前治疗适应证是较为明确的，如肿瘤潜在可切除或直接手术切除有发生严重并发症风险的患者，考虑术前治疗能够缩小手术范围、减少器官损伤、提高手术安全性，则可进行术前伊马替尼靶向治疗。对于这类转移性GIST，伊马替尼术前治疗联合手术切除后继续辅助治疗的“三明治”综合治疗方案可明显改善其预后。本例患者诊断为胃GIST伴肝转移，原发灶位于胃底后壁，与胰尾关系密切，如果直接切除胃原发病灶可能损伤胰腺甚至可能需联合胰尾切除，手术风险较高，肝脏转移病灶不多，技术上可切除，且无其他器官转移，可能通过术前治疗达到缩小原发病灶、减小手术范围的目的，遂行术前伊马替尼治疗，且取得了很好的疗效，手术也达到了R0切除，实现了转化的目的。故临床中对于转移性GIST，经转化治疗能达到R0切除的患者，建议采用尽快手术后继续终身服用伊马替尼的治疗方案。

2.术前停药时间和临床治疗中，如何预防肺部感染？

欧美指南指出，GIST患者停伊马替尼后可立即手术，术后恢复饮食后即可开始继续伊马替尼治疗。这是为了不中断伊马替尼用药，减少耐药及疾病进展可能性而定的，并没有考虑到围手术期可能出现的并发症问题。在临床上，中国专家建议术前停药至少1周，《胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018版）》正式建议术前停药1周。部分服用伊马替尼的患者出现血液学检查的异常，多表现为贫血、中性粒细胞和/或血小板减低，部分患者可能出现水电解质紊乱。我们的临床经验也是在计划手术前1周停药观察、调整水电解质、纠正贫血、对症支持治疗，可改善患者对手术的耐受程度，尤其是需要联合器官手术的患者，这样可有助于术后恢复，减少并发症发生。

本例患者有吸烟史，术后出现肺部感染，但血常规示白细胞总数和中性粒细胞比值均不高，影像学提示渗出性病变，考虑间质性肺炎。同期也有另一女性胃GIST患者，无吸烟史，术前治疗后停药1周，未使用利尿剂，手术后也出现类似的间质性肺炎，考虑这两例患者的肺炎均与长期用药导致器官水钠潴留有关。此后对于有术前治疗的GIST患者，我们常规停药1周，并给予白蛋白和利尿剂利尿，减少水钠潴留；对于长期吸烟、体弱、年老患者，术前进行肺功能锻炼、雾化吸入，改善肺部通气。经过这些术前预防措施后，这类患者再未出现术后肺部感染。

3.术后靶向治疗的持续时间

经过有效的术前治疗后行R0手术切除，术后靶向治疗的原则仍与未手术的晚期患者相似，即持续、长期服用伊马替尼直至病情进展。本例患者依从性较好，术后一直坚持服药并且定期复查，术后近7年以来全身各部位均未见复发或转移，取得较好的疗效。唯一遗憾的是术前穿刺的组织不够，术后肿瘤消退明显，达90%以上，核分裂象信息未获得，也均未能扩增获得c-KIT、PDGFRΑ基因检测的结果。