众多研究表明，父代不良环境暴露与子代疾病易感性增加之间存在强烈关联。然而，父亲孕前咖啡因暴露（paternal pre-pregnant caffeine exposure，PPCE）对子代健康的影响尚未被研究。

近日，发表在Adv Sci (Weinh)的一项研究，阐明了精子重编程机制和潜在的干预靶点，这些靶点针对PPCE引起的子代非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。

长期暴露于有害物质（如外源性化学物质）和心理压力等不良事件会导致慢性压力，并可能引发多种疾病。咖啡因是一种中枢兴奋剂，存在于多种饮料中，包括咖啡、茶、巧克力和软饮料，它作为一种慢性压力源，具有生殖和发育毒性。

既往研究已经证实了孕期母体摄入咖啡因对子代健康的长期不利影响。然而，男性在生育年龄期间的咖啡因摄入量往往超过女性，这突显了更多关注父亲咖啡因摄入对子代健康潜在风险影响的必要性。研究表明，父亲孕前摄入咖啡因会损害子代的早期大脑发育，这与父亲体内糖皮质激素水平升高有关。糖皮质激素在生殖细胞形成、胚胎发育和产后健康中发挥着至关重要的作用。这些发现促使研究人员进一步探究父亲咖啡因暴露及其导致的高糖皮质激素水平对子代代谢健康的影响。

在这项研究中，研究人员建立了PPCE大鼠模型，以模拟咖啡因在人类中引起的慢性压力，并探索父代压力驱动的子代NASH的发育起源 。

本研究中，雄性大鼠通过灌胃被给予咖啡因 15～60 mg/（kg·d）8周，然后与雌性交配产生后代。

研究发现，PPCE成年子代出现了跨代遗传的NASH。从机制上讲，miR-142-3p的减少与NASH的发生有关，其特征是通过ACSL4的增加导致肝脏脂质代谢功能障碍和慢性炎症。相反，miR-142-3p的过表达减轻了这些表现。miR-142-3p水平降低的起源追溯到父代精子中miR-142-3p启动子区域的超甲基化，这是由皮质酮水平升高而非咖啡因本身引起的。使用miR-142-3pKO精子通过体外受精产生的后代也证实了类似的结果。

总体而言，本研究首次提供了PPCE子代NASH跨代遗传的证据，并确定miR-142-3p作为父代不良环境引起的NASH的潜在治疗靶点。

这一发现不仅有助于我们更深入地理解代谢性疾病的遗传机制，也为预防和治疗此类疾病提供了新的可能途径。

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