60岁男性，病程5年，以“反复上腹痛”为主要临床表现；2012一2015年发作3次，诊断为“急性胰腺炎”，并因“急性化脓性胆囊炎”行腹腔镜胆囊切除；2017年4月外院体检发现胰头占位；2017年6月作者所在医院门诊CT、MRCP及EUS均提示胰头占位，胆总管下段狭窄，腹腔多发淋巴结肿大；既往长期大量饮酒，已戒酒5年；入院血常规、肝功能、肿瘤指标检查无异常。该患者所患何病？如何诊治？

一、病例介绍

1.患者基本情况

患者：男性，60岁，汉族，已婚，甘肃兰州人，公务员。

入院时间：2017年6月30日。

主诉：间断上腹痛5年，再发10天。

现病史：患者于5年前（2012年1月）进食油腻食物后出现上腹痛（腹痛性质为钝痛，程度中等，呈持续性），就诊于当地医院，查血清淀粉酶650U/L，诊断为“急性胰腺炎”，予保守治疗后腹痛缓解。2013年11月患者无明显诱因再次出现上腹痛，性质同前，当地医院查血清淀粉酶350U/L，诊断为“急性胰腺炎”，予保守治疗后缓解。2015年8月患者在旅途中无明显诱因再次出现上腹痛，程度较剧，为持续性，当地医院诊断“急性胰腺炎”“胆囊结石伴急性化脓性胆囊炎”，按胰腺炎治疗1周并行腹腔镜胆囊切除后出院。2015一2017年，患者偶有上腹饱胀不适，未治疗，定期行上腹部CT平扫+增强扫描或MRI随访，无特殊异常发现。2017年4月，患者于当地医院复查上腹部CT平扫+增强扫描及MRCP均提示胰头占位，遂于2017年6月来我院就诊，再次行上腹部CT平扫+增强扫描及MRCP，均提示胰头占位可能，胆总管下段截断，胰管、胆总管扩张。2017年6月患者在我院门诊行EUS，提示胰头占位，主胰管、胆总管扩张，腹腔多发淋巴结肿大。患者为进一步诊治于2017年6月30日在我科住院治疗。

既往史：无特殊。

个人史：饮酒20年，每天1～2两（50～100g）；吸烟20年，每天20支；2012年戒烟、戒酒。否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史；否认滥用药物史，否认输血史。

家族史：否认高血压、糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。

入院前特殊检查：CT检查和MRCP检查（图1）。

图1 上腹部CT检查和MRCP检查（2017年6月）

a、b. 上腹部 CT；c. MRCP

2.入院查体

腹部可见腹腔镜手术瘢痕，其余无特殊。

3.入院辅助检查

血常规、尿常规、粪常规、生化全套、免疫五项（IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4）、自身抗体、T-SPOT均正常，CA199及CEA正常。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

患者为60岁男性，病程5年，以“反复上腹痛”为主要临床表现；2012—2015年发作3次，诊断为“急性胰腺炎”，并因“急性化脓性胆囊炎”行腹腔镜胆囊切除；2017年4月外院体检发现胰头占位；2017年6月我院门诊CT、MRCP及EUS均提示胰头占位，胆总管下段狭窄，腹腔多发淋巴结肿大；既往长期大量饮酒，已戒酒5年；入院血常规、肝功能、肿瘤指标检查无异常。

（2）入院时诊断思路

①患者为老年男性，近期影像学检查发现胰头占位，MRCP表现为典型的“双管征”，不能排除胰腺癌；②患者病程5年，反复出现上腹痛，既往大量饮酒，影像学检查提示胰管扩张，不能排除慢性胰腺炎；③患者病程5年，反复发作胰腺炎，胰腺局灶性增大，伴有胆管狭窄，不能排除自身免疫性胰腺炎。

（3）入院初步诊断

①胰腺癌？②慢性胰腺炎？③自身免疫性胰腺炎？

5.后续检查

（1）血清IgG 4水平

12g/L（正常参考值：0～2g/L）。

（2）超声内镜引导下细针穿刺活检术（endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）

内镜下见十二指肠乳头未见异常；胰腺头部见一低回声病变，边界欠清，横截面大小约3.09cm×2.72cm，多普勒显示少许血流信号，弹性成像为3分；胰腺体部主胰管直径3.0mm；体部及尾部胰腺萎缩；胆总管下段管壁增厚明显，腹腔内可见多发肿大淋巴结（图2）。EUS-FNA病理学检查：胰腺多量血凝块内见少量小肠黏膜；胰腺穿刺涂片，多量红细胞内见极少数异性细胞；十二指肠乳头，小肠组织示慢性炎。免疫组化：十二指肠内淋巴细胞表达IgG（+），IgG4∶IgG<40%，IgG4<50个/HP（图3）。

图2 EUS-FNA检查

a. 十二指肠乳头；b. 胰腺头部占位；c. 胰腺头部占位弹性成像；d. 主胰管；e. 胆总管；f. 腹腔多发淋巴结；g. FNA穿刺

图3 十二指肠乳头活检组织IgG4免疫组化（100×）

（3）ERCP

胆总管下段狭窄，狭窄段长约3cm，狭窄以上的胆总管及肝内胆管轻度扩张，胰管轻度扩张（图4）。

图4 ERCP结果

a. 胰管造影；b. 胆管造影

（4）胆管内超声（intraductal-ultra sonography，IDUS）

狭窄处胆管壁呈明显均匀增厚，胆管壁浆膜层完整（图5）。

图5 胆管内超声结果

6.最终诊疗思维过程

患者为老年男性，CA199正常，胰头占位在影像学上不符合胰腺癌表现，胆总管狭窄为均匀性狭窄，而非偏心性狭窄，EUS-FNA未见恶性依据，故可排除胰腺癌及胆管癌；CT、MRCP及EUS未见慢性胰腺炎典型的影像学表现，如胰管结石、胰腺钙化等，胰管ERCP未见典型慢性胰腺炎胰管改变，无胰腺炎内外分泌功能异常，故可排除慢性胰腺炎；无自身免疫性胰腺炎（AIP）的胰腺弥漫性腊肠样改变，仅表现为胰头占位性改变，未见肿块的低密度边缘，胰管有扩张，EUS-FNA病理不支持AIP，暂不考虑AIP。

老年男性患者，血清IgG4大于正常上限6倍，自身抗体、肿瘤指标均正常，胆道ERCP提示胆总管下端局灶性均匀性狭窄伴胆管壁增厚，符合IgG4相关性硬化性胆管炎表现（IgG4-SC）；胰头占位性改变考虑为胆总管胰腺段的炎性增生，排除胰腺癌、胆管癌、慢性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎（PSC）。

7.最终诊断

IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）。

8.后续治疗方案

根据2015年发表在Arthritis Rheumatology上的《IgG4相关性疾病国际指南共识》，糖皮质激素为IgG4-SC的一线治疗方案。对于该患者，初始予泼尼松龙40mg qd，维持4周，后每2～4周减量5mg。在激素减量过程中，患者病情出现反复，IgG4再次升高，但激素加量后，IgG4水平迅速下降，激素缓慢减量中，目前（2018年9月）用量为10mg/d，后续可逐渐减量至5mg/d维持。

9.后续随访

患者于2017年7月12日开始服用泼尼松龙40mg，q.d.，当时IgG4水平为12g/L（正常参考值：0～2g/L）。2017年9月13日复查IgG4为1.35g/L。2018年9月的IgG4水平为0.54g/L。患者服用激素后一般情况好，未再有腹痛发作，定期复查血常规、生化全套、CA199均正常。复查影像学提示胆管狭窄情况明显好转（图6）。

图6 MRCP检查

a. 2017年10月17日；b. 2018年1月19日

二、疾病诊疗难点

该病例起病隐匿，临床表现不典型，为少见病，影像学表现具有迷惑性。

临床上，遇如下情况，需要考虑IgG4相关性疾病，进行IgG4的检测（表1）。

表1 IgG相关性疾病的线索和临床处置

三、疾病知识回顾

IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）是IgG4相关性疾病（IgG4-RD）中的一种，居IgG4-RD的第6位（13%），主要见于胆总管胰腺段及下段，近端胆管（肝门部胆管及肝内胆管）受累可能性相对较小。IgG4-SC好发于老年男性（男女比例4∶1），90%以上的患者在60岁以后被诊断。以血清IgG4升高、组织内IgG4+浆细胞浸润、胆管周围席纹状纤维化等为特征。影像学特征为肝内外胆管呈节段性狭窄。发病机制涉及自身免疫反应，患者对免疫抑制剂应答良好。IgG4-SC常合并其他脏器IgG4相关性疾病（如AIP等）。

1.IgG4-SC临床表现

IgG4-SC患者通常表现为梗阻性黄疸，尤其是合并胰腺炎者。对于IgG4-SC多器官受累或出现非特异性腹痛的患者，胆管受累常在影像学检查中不经意间发现，这与原发性硬化性胆管炎（PSC）不同，后者常在晚期出现肝硬化时才被发现。血清IgG4升高是诊断IgG4-SC敏感性及特异性最高的实验室检查。有研究发现，血清IgG4水平大于正常值4倍，对于IgG4-SC具有100%的诊断特异性。

2.IgG4-SC的诊断

目前IgG4-SC的诊断标准有两种——HISORt标准和日本标准。两者之间存在细微差别，但大体一致。日本标准更加针对IgG4-SC：

（1）胆道造影显示肝内和（或）肝外胆管广泛或局灶性狭窄伴胆管壁增厚。

（2）血清 IgG4水平升高（>135mg/dL）。

（3）合并自身免疫性胰腺炎、IgG4相关泪腺炎/唾液腺炎或IgG4相关后腹膜纤维化。

（4）组织学检查显示：①显著淋巴和浆细胞浸润和纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润（>10 IgG4+浆细胞/HPF）；③席纹状纤维化；④闭塞性静脉炎。

可选项：糖皮质激素治疗有效（需严格影像和组织学检查，排除其他疾病）。

确定诊断须符合如下 4 种组合：（1）+（3）；（1）+（2）+（4）①、②；（4）①、②、③；（4）①、②、④。

可能诊断：（1）+（2）+ 可选项。

可疑诊断：（1）+（2）。若病理结果亦无法给予明确诊断，可以在排除恶性病变后尝试采用糖皮质激素治疗。尤其应注意，最初激素治疗前必须排除胆胰癌的可能。该患者在使用激素前排除了胆管癌、胰腺癌、PSC等诊断，同时糖皮质激素有效，证实了IgG4-SC的诊断。

3.IgG4-SC的治疗

IgG4-SC的治疗原则与1型AIP基本相同。大剂量（30～40mg/d）激素治疗能获得快速且持续的症状缓解，极少数难治性IgG4-SC患者可能对激素无反应。亚洲国家推荐疾病缓解后，激素用量经过数月的逐步减量，最终减至2.5～10mg/d的维持量，至少维持1～3年。而西方国家则建议以5mg/w的速度减至0后迅速停药。该例患者激素使用已达1年，在激素减量过程中病情有反复，IgG4再次升高，但加量激素后，IgG4水平迅速下降，激素缓慢减量中，目前用量为10mg/d，后续可减量至5mg/d维持3年。

30%～50%的IgG4-SC患者在激素减量过程中或停药后出现复发，特别是在最初的2年内。复发的危险因素包括IgG4水平上升、近端胆管狭窄等。复发后，使用大剂量激素能获得较好疗效，其他治疗包括使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，但目前尚无可信数据证实其有效性。利妥昔单抗被认为是治疗IgG4-RD最有潜力的药物，可应用于无法耐受大剂量激素或有高复发风险的患者。IgG4-SC与恶性肿瘤的关系也是需要研究的另一个问题，近期有研究表明，在最初3年内，IgG4-SC患者的恶性肿瘤发病率并无明显上升，但仍需更长随访时间的研究证实是否存在累积效应。

综上所述，IgG4-SC是一种罕见病，已引起越来越多的关注，未来仍需更多研究探讨其长期结局及最佳治疗方案。

专家点评

该病例病史资料完整，辅助诊断完善，诊断依据充分，治疗处理得当，密切随访，充分反映出作者对于这类疾病中诊断思路清晰、逻辑性强。患者为老年男性，血清IgG4大于正常上限6倍，自身抗体、肿瘤指标均正常，胆道ERCP提示胆总管下端局灶性均匀性狭窄伴胆管壁增厚，符合IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）表现，胰头占位性改变考虑为胆总管胰腺段的炎性增生，排除胰腺癌、胆管癌、慢性胰腺炎、PSC，最终诊断为IgG4相关性硬化性胆管炎。作者抽丝剥茧，最终明确诊断，患者也获得了良好的治疗效果。经验总结及分析引用最新的文献数据、指南，分析透彻，非常好！IgG4-SC是一种罕见病，已引起越来越多的关注，未来仍需更多研究探讨其长期结局及最佳治疗方案。该病例的临床资料十分完整，确定为IgG4相关性疾病（考虑为IgG4-SC），值得临床医师学习，有较好的指导意义。

IgG4相关性硬化性胆管炎是一种发病机制尚不明确的硬化性胆管炎，属于IgG4相关性疾病中的一种，其特征为血清IgG4水平升高，组织学的特点主要为胆管周围IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润、纤维化。患者多因梗阻性黄疸伴有腹部不适就诊，诊断需结合血清学、组织病理学、影像学表现及对糖皮质激素的治疗反应进行综合判断。作者对该患者的诊断较符合对该病症的思维过程，基本病史内容完整，辅助检查资料基本完整，诊断、依据及治疗方法合理，特别是进行了EUS-FNA，在病理组织中找到IgG4阳性细胞的表达。

我们知道，IgG4相关硬化性胆管炎常合并有AIP。典型的AIP影像学表现是“弥漫性腊肠样改变”，但部分AIP是表现为胰腺局限性肿块影。该患者近期的多次影像检查均提示胰头有明确的占位，ESU-FNA胰腺标本中仅见到“血凝块及小肠黏膜”，并没有见到胰腺组织，所以并不能完全排除IgG4相关性硬化性胆管炎合并AIP。虽然治疗方案没有差异，但还是需要注意诊断的完整性，后续随访过程中也应加入胰腺MRI检查。

该病例最终诊断为IgG4-RD，但根据提供的CT图片显示动脉胰头肿大，宽度较均匀，胰头周围少许淋巴结肿大（提示炎症样淋巴结），胰头被膜稍有增厚及毛糙，加上弹性超声的改变，提示该患者有AIP可能，超声穿刺未能取到满意的胰腺组织，故未有AIP的组织学证据，但并不能排除AIP的诊断。