44岁男性，双下肢水肿10个月，既往无慢性肾脏病史，以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿起病，如何诊治？

主诉

双下肢水肿10个月。

现病史

患者10个月前无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于当地医院，查尿蛋白（＋＋＋），镜检红细胞5～10/HP；尿蛋白定量 11g/d，血清白蛋白 26.1g/L，血肌酐65μmol/L，eGFR 123ml/（min·1.73m2），血脂升高，血压升高至190/120mmHg，予泼尼松60mg每日1次治疗3个月，效果不佳，后加用环磷酰胺口服100mg/d至累积量6g，仍无效。于7个月前在外院行肾穿刺活检，病理示肾小球微小病变（7个肾小球）。后停用环磷酰胺，应用环孢素治疗，血药浓度95.6～280ng/ml，监测尿蛋白定量6.4～14g/d，血清白蛋白16～26g/L。环孢素共应用4个月，效果不佳。2个月前患者改用他克莫司2mg每日2次治疗，尿蛋白7.37g/d（尿量 850ml），血清白蛋白 18.6g/L，血肌酐 110.4μmol/L，eGFR 66.8ml/（min·1.73m2）。 患者为进一步治疗就诊我院。自发病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，尿量500～600ml/d，体重增加4kg。

既往史和家族史

无特殊。

入院查体

血压125/80mmHg，脉搏80次/min；双肺清；心界不大，心率80次/min，律齐，未闻及杂音；腹平，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音正常；双下肢对称性、重度、可凹性水肿。

初步诊断

难治性肾病综合征  微小病变肾病？  慢性肾脏病2期  肾性高血压

诊断思路和临床诊治经过

患者为中年男性，既往无慢性肾脏病史，以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿起病，临床符合肾病综合征诊断。在除外恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病等因素后考虑为原发性肾小球病，行肾穿刺活检提示为微小病变肾病。本次入院后再次针对继发因素完善相关检查：感染筛查中除抗-HBs、抗-HBc阳性，余均阴性，HBV-DNA<1 000copies/ml；血、尿免疫固定电泳（IFE）未见单克隆免疫球蛋白区带；肿瘤标志物正常，腹部B超及胸片未发现占位性病变；抗核抗体谱阴性，抗磷脂酶A2受体抗体阴性。考虑患者为原发性肾小球疾病可能性大。

但该患者经过足量规律的激素联合免疫抑制剂（包括环磷酰胺、环孢素及他克莫司等）治疗后，肾病综合征仍未缓解，属于难治性肾病综合征。此时，需要从“病、症、药、人”四个方面来分析。①“病”即病理类型：该患者曾行肾穿刺活检，提示微小病变肾病，但此次活检肾小球数较少（<10个），存在误诊可能性，且微小病变肾病多数对激素治疗反应较好，与该患者临床表现不符，故该患者可能存在病理类型为局灶节段肾小球硬化症（FSGS）可能，需重复肾活检明确。②“症”即并发症：患者存在高脂血症，甲状腺功能正常；病程中无明显感染表现；肾功能较起病时下降，但无明显急性肾损伤表现；血栓方面无临床表现，入院后完善检查D-二聚体及FDP正常，双下肢血管及肾静脉均未发现血栓证据。故该患者并发症导致药物治疗效果不佳的可能性小。③“药”即药物的剂量及使用方法：该患者应用足量激素及多种免疫抑制剂，环磷酰胺累积量已达6g，环孢素应用共4个月，血药浓度达标，目前应用他克莫司，入院后查血药浓度为4.2ng/ml。考虑患者药物治疗基本规范且疗程充分。④“人”即患者个体差异：少部分患者对治疗效果不佳，但需除外以上三个因素后再考虑个人体质差异因素。

重复肾活检病理结果：免疫荧光：免疫球蛋白和补体均阴性；HBsAg（-），HBcAg（-）。光镜：见24个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，基底膜空泡变性，其中3个节段性硬化，内皮空泡变性，足细胞增生肥大，球囊粘连。肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状刷毛缘脱落。肾间质水肿。小动脉管壁增厚。符合：FSGS（NOS）伴肾小管损伤。电镜：结合免疫荧光和光镜检查，符合局灶节段性肾小球硬化症（图1）。继续应用泼尼松20mg/d联合他克莫司3mg/d治疗，维持他克莫司血药浓度在5～10ng/ml，同时予螺内酯及托拉塞米利尿，缬沙坦和氨氯地平降压治疗。考虑患者易发生血栓栓塞并发症，予低分子肝素抗凝，后改为华法林[3mg，隔日1次（单日）；1.5mg，隔日1次（双日）]，目标INR 1.8～2.0。

图1 第二次肾活检：肾小球毛细血管袢节段性硬化（PASM×200）

最后诊断

肾病综合征 

局灶节段性肾小球硬化症NOS型伴急性肾小管损伤 

慢性肾脏病2期 

肾性高血压

讨论

正如本例患者，部分难治性肾病综合征患者在病程中会经历两次或以上肾穿刺活检，第一次诊断为微小病变肾病，激素及免疫抑制剂效果不佳后重复肾穿刺，第二次诊断为FSGS。针对这两种病理类型间的关系，目前尚存在争议。一种观点认为微小病变肾病与FSGS是同一疾病的不同表现，取决于疾病开始阶段肾脏损伤的程度不同；另一种观点从两种疾病的发病机制出发，认为这是两种完全不同的疾病。根据目前的研究进展，我们更倾向于第二种观点。临床工作中，首先应该排除病理技术造成的误判（如肾小球数量不够、读片欠细致等）。

从发病机制方面，微小病变肾病与特殊T细胞亚群分泌的细胞因子有关，另有研究针对患者肾小球足细胞，例如有研究发现足细胞过度表达缺少唾液酸的血管生成素样4（angiopoietin-like 4，Angptl 4）与发病相关。另一方面，FSGS是一大类异质性疾病，原发性FSGS的发病可能与循环中可溶性尿激酶受体（soluble urokinase receptor，suPAR）增多有关，因其可激活足细胞上的β3整合素（β3 integrin）导致足细胞足突融合，但是，suPAR在继发性FSGS和其他肾脏病患者中也有升高，其临床意义尚需进一步研究。另外，少部分成年人原发性FSGS或家族性FSGS的发病与足细胞上某些分子单基因突变有关，除此之外，有研究者发现微小病变患者足细胞表达抗肌萎缩蛋白聚糖减少，而FSGS与正常对照一致，且足细胞RhoA蛋白持续激活与FSGS发生和蛋白尿程度有关。发病机制不同，也解释了这两类疾病从临床表现、病理特征，到治疗反应的差异。部分患者由于药物、病毒感染、肥胖、缺血等原因可继发FSGS样病变，与原发性FSGS机制不同。

在临床中，若微小病变肾病对激素治疗反应不佳时，需要警惕该患者是否为FSGS。可将患者肾活检标本继续连续切片，仔细寻找是否有节段硬化病变，若第一次肾活检肾小球数量较少，可考虑重复肾活检以明确病理类型。治疗方面，成人FSGS需足量激素治疗16周，若无效考虑为激素抵抗型FSGS，首选加用钙调素抑制剂治疗。本例患者临床符合难治性肾病综合征，第一次肾活检诊断微小病变肾病，但是肾小球数小于10个，在第二次肾活检中发现24个肾小球中13个存在节段硬化病变，故FSGS诊断成立。