先天性长QT综合征（congenital long QT syndrome, cLQTS）是遗传性离子通道疾病，以QT间期延长为特征，易出现恶性室性心律失常尤其是尖端扭转型室速（TdP）、晕厥及心源性猝死。美国cLQTS的患病率约1：（2000～7000），每年约3000～4000例心脏性猝死由LQTS所致，且cLQTS发病年龄小，易累及儿童和年轻人，对家庭及社会造成很大影响，需尽早明确诊断、给予治疗。

临床上LQTS最常用的治疗药物是β受体阻滞剂，但在治疗过程中仍存在诸多问题，如选择何种β受体阻滞剂、β受体阻滞剂使用多大剂量、如何加量、如何判断达到靶剂量等，还需进一步进行探讨。

β受体阻滞剂是长QT综合征的一线治疗药物

依据是否伴有耳聋将cLQTS区分为Romano-Ward综合征（RWS）和Jervell and Lange-Nielsen综合征（JLNS）。RWS是一种常见的LQTS，呈常染色体显性遗传；JLNS较罕见，为常染色体隐性遗传。目前根据基因型将LQTS分为LQTS1～13和JLNS1～2亚型[1]。其中，常见的亚型是LQT1、LQT2 和LQT3，它们占所有亚型的92%，分别是编码缓慢延迟整流钾电流(slowly delayed rectifier K+ current，IKs)、快速延迟整流钾电流(rapidly delayed rectifier K+ current，IKr)和钠电流(Na+ current，INa)等3种电流通道蛋白α亚单位的KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因突变，引起相应的离子通道功能异常，使除极钠离子内流失活延迟或复极钾离子外流减少，最终导致复极过程延长[2]。

cLQTS的治疗包括改变生活方式、避免应用延长QT间期的药物、药物治疗以及选择部分患者行植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverterdefibrillator,ICD）植入术或左心交感神经节切除术（left cardiac sympathetic denervation，LCSD）。其中，cLQTS的治疗基础仍是药物治疗，药物治疗可预防cLQTS患者发生恶性心律失常，临床证据最强的药物即为β受体阻滞剂[3]。在2013年发布的HRS/EHRA/APHRS遗传性心律失常诊治专家共识[1]中，推荐β受体阻滞剂作为LQTS的一线治疗选择，包括没有临床症状或QTc间期正常的患者，除非患者具有活动性哮喘等使用β受体的禁忌证（表1）。

二、β受体阻滞剂治疗cLQTS的机制

循证医学实践证实，应用β受体阻滞剂可以减少cLQTS患者心脏事件的发生率，尤其是LQT1和LQT2的患者[4]，但是β受体阻滞剂治疗LQTS的电生理机制尚不十分清楚，可能是多种机制的综合作用。

1.广谱的离子通道阻滞作用[5]当机体受到外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100～1000倍，当儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促反应，发生连锁的瀑布反应，使心肌细胞的Ca2+、K+、Na+ 等通道的构型改变、离子通道的通透性改变，最终导致Ca2 +、Na +的内流增加，K+ 的外流增多。交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起：①4期自动去极化速率加快，促使各种异常自律机制的形成，心室或心房肌的自律性增强；②不应期缩短、传导性改变等，易发生折返性心律失常；③室颤阈值降低。β受体阻滞剂通过和儿茶酚胺竞争心脏的β肾上腺素能受体，阻滞交感神经引起的一系列心肌细胞离子通道改变，表现出广谱的离子通道阻滞作用。

2．减少跨室壁复极离散度正常人心室三层细胞的复极时间依次为心外膜

3.中枢性抗心律失常作用[7]不少β受体阻滞剂为脂溶性，容易通过血脑屏障进入中枢，与中枢部位的β受体结合后起到中枢性抗心律失常作用。

三、β受体阻滞剂治疗cLQTS具有非等效性

肾上腺素受体分为3种类型，即β１受体、β２受体和β3受体。β１受体主要分布于心肌，激动后引起心率和心肌收缩力增加；β２受体存在于支气管和血管平滑肌，激动后引起支气管扩张、血管扩张、内脏平滑肌松弛等；β3受体主要存在于脂肪细胞上，激动后引起脂肪分解。根据β受体阻滞剂对不同受体的作用，将其分为３类：①非选择性的β受体阻滞剂，同时阻断β１和β２受体，如普萘洛尔、纳多洛尔等；②选择性的β受体阻滞剂，对β２受体影响小或几乎无影响，如比索洛尔、美托洛尔等；③阻断α１和β受体，具有外周扩血管作用，如卡维地洛。不同β受体阻滞剂在临床应用中的作用不可简单互换，在高血压及心力衰竭治疗方面都具有等效性。如在高血压治疗中，卡维地洛、奈必洛尔在降低中心静脉压和减轻主动脉僵硬方面优于阿替洛尔和美托洛尔，并且对胰岛素敏感性的影响小于美托洛尔。

那么，β受体阻滞剂在治疗cLQTS患者时是否具有等效互换性呢？近年来，多个临床研究都给出了否定的答案，揭示出在降低LQTS心脏事件方面，β受体阻滞剂并不具有等效性。

Chockalingam等2012年发表在JACC上的研究[8]指出：在LQT1和LQT2的患者中，普萘洛尔缩短QT间期和防止心脏事件的效果明显优于美托洛尔。该研究选择了临床上常用的3种β受体阻滞剂：普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔，共纳入382例经基因筛查证实为LQTS的患者，分别给予3种药物治疗，结果发现，普萘洛尔缩短QTc间期的效果最显著；而美托洛尔组致命性事件的发生率高于普萘洛尔和纳多洛尔组。

关于各类β受体阻滞剂在LQTS的治疗中孰优孰劣，不同的研究得出的结论并不完全相同。Goldenberg等[9]的研究显示，在LQT1型患者中，阿替洛尔和纳多洛尔预防心血管事件发生的疗效显著，优于普萘洛尔和美托洛尔；而LQT2型患者中只有纳多洛尔可显著预防心血管事件的发生，但并未解释其具体机制。Kawakami等[10]评价了不同β-受体阻滞剂对IKr的影响，发现普萘洛尔和卡维地洛对IKr的抑制作用呈浓度依赖性，高浓度的美托洛尔阻滞IKr通道，而阿替洛尔对IKr无明显抑制作用。他们认为，LQT2患者的IKr通道存在缺陷，而LQT1患者由于IKs通道异常使心肌复极时对IKr通道的依赖增加，因此，对IKr通道阻滞活性越小的β受体阻滞剂就越适合治疗这些患者。治疗剂量的美托洛尔和阿替洛尔对IKr无明显抑制作用，所以二者更适用于治疗先天性LQT1和LQT2。但是，临床所见与上述观点并不一致。Chatrath等[11]观察到，服用阿替洛尔的患者较服用普萘洛尔的患者具有更高的心脏事件发生率。而Vincent等[12]的研究显示，对于LQT1患者，不同β受体阻滞剂治疗组心血管事件的发生率并不存在显著差异。

四、β受体阻滞剂非等效性的机制

关于不同β受体阻滞剂为何具有非等效性，Chockalingam[8]认为，普萘洛尔与纳多洛尔具有peak-INa电流的阻滞作用，这是美托洛尔并不具备的；同时，普萘洛尔有独特的late-INa阻滞作用。在生理状态下，late-INa是一个缓慢失活钠电流，出现在动作电位的复极期，这时的钠内流很弱，持续时间较长(10～100毫秒)，对APD和QT间期影响不大；但是在LQTS患者中，由于合并了钾离子通道的异常，钾电流被抑制，与此相关的心脏复极储备能力下降，late-INa电流也可导致APD和QT间期的明显延长，产生致心律失常作用，并可能引起心肌细胞的收缩及舒张功能异常[13]。普萘洛尔的late-INa阻滞作用可能是其可以明显缩短QTc间期的直接原因。

Bankston等[14]的研究也发现，普萘洛尔具有阻滞late-INa的作用，而且明显强于其阻滞peak-INa电流的作用，可能对LQT3型患者具有一定的治疗作用。Ahrens等[15]重新评价了β受体阻滞剂对LQT3的影响，发现低剂量普萘洛尔(33nmol/L)通过增加APD和TDR促进心律失常的发生，而高剂量普萘洛尔(3μmol/L)能降低APD和TDR。Besana等[16]的研究同样证实，普萘洛尔与纳多洛尔具有阻断钠电流的作用，但只有普萘洛尔具有频率依赖性阻滞作用，同时普萘洛尔还具有阻断late-INa的作用，因此普萘洛尔在LQTS患者的治疗中效果最好。

五、指南中关于β受体阻滞剂的推荐

在2013年HRS/EHRA/APHRS发布的遗传性心律失常诊治专家共识[1]中，关于β受体阻滞剂的推荐也受到了上述研究的影响。共识中指出：“目前，还没有大量的证据来证明到底该使用选择性作用于心脏的β受体阻滞剂还是非选择性作用于心脏的β受体阻滞剂；然而，对于合并有哮喘的患者首选前者。长效的β受体阻滞剂例如纳多洛尔或缓释的普萘洛尔应该作为首选，因为这类药物每天只需给药1～2次，避免了血药浓度大范围的波动。最近的研究也显示，这类药物与美托洛尔相比疗效更佳，尤其是对于有症状的患者。”

六、各种β受体阻滞剂的用量

目前尚没有足够的研究揭示LQTS患者使用β受体阻滞剂的最有效剂量，但目前临床一致认为β受体阻滞剂应使用到患者能够耐受的足量[1]。目前常用的β受体阻滞剂为普萘洛尔和纳多洛尔。国内普遍使用的是普萘洛尔，美托洛尔和阿替洛尔由于疗效不佳不作用首选药物。开始时给予患者常规剂量治疗，如果没有明显的心率减慢和(或)房室传导阻滞，患者可以耐受时，应逐渐加大剂量，达到患者体重的足量剂量。普萘洛尔的足量剂量为2～4mg/kg，纳多洛尔为1～2mg/kg。普萘洛尔通常可从每日3次每次10mg起用，每隔5～7日加量5mg，直至患者能耐受的最大剂量。不同β受体阻滞剂的剂量可相互换算，160mg普萘洛尔相当于10mg比索洛尔、100mg美托洛尔、80mg纳多洛尔，在需要更换药物时应通过换算调整剂量。

七、总结

β受体阻滞剂通过控制交感神经活性、抑制多种离子通道，为LQTS患者带来更高的生活质量，显著降低了LQTS患者心血管事件的发生率，是LQTS患者的一线治疗方法。但是，不同种类β受体阻滞剂在LQTS患者的治疗中并不具有等效性，根据目前研究结果，应将缓释的普萘洛尔或纳多洛尔作为首选药物，同时应强调β受体阻滞剂的足量使用。正确选择β受体阻滞剂的种类及应用合适的剂量对降低LQTS患者的心律失常风险及猝死发生率具有更大的意义。

参考文献

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郭继鸿，现任北京大学人民医院教授、主任医师、博士生导师、心脏中心副主任、心脏电生理室主任。兼任北京大学医学部医院管理委员会内科副主任委员，北京大学医学部学术委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会主任委员，中国医药生物技术协会心电学技术分会主任委员，中国心脏健康教育联盟主席。享受国务院特殊政府津贴。主要研究方向：心律失常的诊断与治疗。

相关链接：

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