“H型高血压”是指伴有血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高（Hcy≥10μmol/L）的高血压［1］。“H型高血压”的概念一经提出随即得到了临床工作者的广泛关注。

2011年发布的《中国高血压防治指南2010》中指出高血压是一种“心血管综合征”，多种心血管危险因素的综合干预对于高血压患者的风险控制来说尤为重要，其中血浆Hcy水平升高也被纳入其中，作为影响高血压患者心血管预后的重要因素之一［2］。近期，《H型高血压诊断与治疗专家共识》［3］先后在《中华高血压杂志》《中国实用内科杂志》和《中国医学前沿杂志》发表，旨在从我国高血压人群自身特征出发，制定出符合人群特征、具有循证医学证据的高血压治疗方案，关注H型高血压患者脑卒中的预防将是应对我国脑卒中高发的重要策略，并将为高血压患者的精准治疗提供可能性。

一、中国高血压患者脑卒中预防的背景

脑卒中是导致我国居民死亡的第一位病因。据2014年中国心血管病报告［4］估计，2013年我国脑卒中死亡率城市人口为125/10万人、农村人口为150/10万人，高于冠心病死亡率（城市、农村分别为100/10万人和98/10万人）。同时我国是脑卒中发病大国，患病率位居世界第一。国家卫生服务分析报告显示：1993年我国脑卒中的患病率为4%，2008年已攀升至9.7%，且近年来仍呈现持续上升趋势，如不能找到有效干预手段，我国必将面临脑卒中发病及死亡的井喷之势。同时，脑卒中也给我国也带来了巨额的医疗费用。自2004年以来，脑卒中住院费用以年均25.37%的增长速率递增，至2013年我国脑卒中的住院费用高达398.08亿元［4］。因此，脑卒中是目前我国慢病防治中最亟待解决的重大疾病，要实现中国心脑血管疾病发病和死亡的拐点，必须从脑卒中入手。

高血压是最重要的心脑血管疾病危险因素。作为“八五”国家科技攻关课题和我国目前最大的心血管疾病队列研究，我国多省市心血管疾病危险因素队列研究纳入30378名来自我国11省市的35～64岁成年居民，对该人群心血管病发病和死亡情况持续跟踪10年，结果也提示：不论急性冠心病事件、急性缺血性还是出血性卒中事件，高血压均是第一位危险因素［5］。在一定范围内，随着血压的升高，脑卒中和冠心病事件的风险呈现不断增加的趋势。

亚洲人群血压的升高和心脑血管事件的关系更强。10mmHg的收缩压相关脑卒中风险在亚洲人群中为41%，而在澳大利亚人群中仅为30%，而心血管死亡相关风险在亚洲人群和澳大利亚人群中分别是30%和28%［6］。而另一项包括中国13个人群在内的亚太队列研究中，收缩压每增加10mmHg，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加53%和31%，而澳大利亚与新西兰人群仅分别增加24%和21%［2］。

值得注意的是，与冠心病相比，中国人群高血压和脑卒中的关系更为密切［7，8］。我国10组人群前瞻性研究显示，收缩压每增加10mmHg，缺血性脑卒中风险增加47%，出血性脑卒中风险增加54%，冠心病发病风险增加28%［9］。总结在欧美、日本和中国开展的11项高血压临床试验的数据，脑卒中和心肌梗死发生率的比值在欧美国家开展的研究中为1.02～1.63，日本为5.00，中国则为6.56和13.00。进一步将比较限定在同时于欧洲和中国开展的Syst-Eur和Syst-China研究中，结果我国高血压患者脑卒中和心肌梗死发生率的比值是6.56，而欧洲则是1.58［7］。

我国高血压人群脑卒中之所以高发，在一定程度上和我国高血压的治疗率和控制率偏低密切相关。另一方面，中国高血压患者脑卒中预防效果不佳，而血脂异常、糖尿病和肥胖等脑卒中传统危险因素的比例并不显著高于西方人群，因此，在中国人群中应存在某些未知的危险因素导致脑卒中高发，揭示我国脑卒中高发特有的危险因素已经成为我国脑卒中防治中亟待解决的问题。

二、H型高血压与中国脑卒中的一级预防

大量流行病学研究显示，高Hcy是心脑血管疾病尤其是脑卒中发生的重要危险因素。血中Hcy的代谢需要叶酸的参与，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是代谢过程中的关键酶，TT基因型患者血Hcy水平显著升高。72项MTHFR基因多态性研究和20项前瞻性流行病学研究的荟萃分析表明，Hcy每升高5µmol/L，缺血性心脏病风险升高约33%（OR 1.33；95%CI 1.22～1.46）；脑卒中风险增加约59%（OR 1.59；95%CI 1.30～1.95），而Hcy每降低3µmol/L，缺血性心脏病风险降低约16%（11%～20%），脑卒中风险降低约24%（15%～33%），证明高Hcy是导致心脑血管疾病尤其是脑卒中发生的独立危险因素［10］。Hcy研究协作组在2002年的一项纳入12项前瞻性研究的荟萃分析表明，Hcy每降低3μmol/L，缺血性心脏病发病风险可以减少11%，脑卒中发病风险可以减少19%［11］。

而中国人群中的研究也得出了相似的结论。在中国6个中心进行的一项病例对照研究，共纳入1823例脑卒中患者和1832例对照，结果表明，高Hcy人群（≥16μmol/L）脑卒中风险增加了87%（OR 1.87，95%CI 1.58～2.22）［12］；进一步的随访研究（中位数：4.5年）证实，高Hcy患者脑卒中复发率（RR 1.31，95%CI 1.10～1.61）和全因死亡率（RR 1.47，95%CI 1.15～1.88）均显著升高［13］。另一项前瞻性研究共观察2009例基线无心脑血管疾病和癌症的中国受试者，随访11.95年，结果表明Hcy＞9.47μmol/L的受试者其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍（95%CI 1.24～4.18），Hcy＞11.84μmol/L的受试者其死亡风险增加2.4倍（95%CI 1.76～3.32）［14］。Xu等［15］汇总在中国汉族人群中进行的脑卒中相关基因研究共计76项进行荟萃分析，结果显示，MTHFR 677TT基因型是缺血性脑卒中的重要危险因素（OR 1.55，95%CI 1.26～1.90）。同样，刘建平等［16］的Meta分析以CC基因型为参照发现，TT、CT基因型的人群发生脑卒中的危险性显著增加，其OR值分别为2.26和1.56，MTHFR基因多态性与人群脑卒中的易感性密切相关。

同时，在高胆固醇、吸烟、高血压3个传统危险因素中，仅有Hcy升高与高血压在致血管疾病风险上具有显著协同作用，Hcy升高合并高血压者血管疾病风险增加约11倍［17］。高血压合并Hcy升高的患者脑卒中的风险与无这两项危险因素的人群相比更是显著升高（男性OR 12，95%CI 6～23；女性OR 17，95%CI 10～29）［18］。因此，我国学者提出“H型高血压”的概念，即是指伴有血浆Hcy升高（Hcy≥10μmol/L）的高血压。“H型高血压”并不是高血压和高Hcy水平的简单组合，1加1并不等于2，当高血压合并高Hcy同时存在，其心脑血管疾病尤其是脑卒中的风险将成倍的增加，提示我们需要同时控制H型高血压人群的血压和高Hcy，单独降压或降Hcy的获益都是不充分的。

由于我国饮食习惯中多采用蒸、煮、煎、炒等传统的烹饪方式，导致摄入的蔬菜中叶酸大量失活，因此，我国居民血清叶酸水平明显低于其他国家。美国第三次全国健康与营养调查中叶酸水平为17.8nmol/L［19］，而在我国六城市轻中度高血压患者中平均水平则为13.65nmol/L［20］。同时，欧美人群中MTHFR 677TT基因型频率为10%～12%，而我国人群MTHFR C677T基因遗传突变率则高达16.2%［21］。这些因素均造成我国人群高Hcy发生率显著增高。以血浆Hcy＞16μmol/L为判断标准，南方为7%，北方为28%，以血浆Hcy＞10μmol/L为判断标准，则南方为32%，北方为58%，平均45%［22］。而且，我国高血压人群Hcy水平更是显著高于正常人群，高血压人群Hcy均值约为15μmol/L，如以血浆Hcy＞10μmol/L为标准，总体高Hcy发生率为75%，其中男性为91%，女性为63%［23］。我国人群特别是高血压人群是高Hcy血症的高发人群。因此，H型高血压概念的提出揭示了我国高血压人群不同于西方国家的重大差异，对于我国高血压人群脑卒中的预防来说可能具有重大的临床意义。

三、补充叶酸预防脑卒中的循证医学证据

叶酸、维生素B12、维生素B6、甜菜碱、胆碱等常被用于降低Hcy。甜菜碱可降低空腹Hcy的12%～20%，但甜菜碱和胆碱均对血脂有负面影响。补充叶酸是目前降低Hcy最为有效和安全的方法之一，可以合并或不合并使用维生素B12或维生素B6。美国和加拿大从1998年开始向面粉中添加叶酸，极大地改善了叶酸和Hcy的水平，除了使新生儿脊柱裂和无脑畸形的发生率分别下降了31%和16%之外，脑卒中致死率从1990—1997年的每年下降0.3%提高到每年下降2.9%（P=0.0005）；加拿大人群卒中致死率从1990—1997年的每年下降1.0%提高到每年下降5.4%（P＜0.0001）；而英格兰和威尔士未进行叶酸强化，其同期卒中死亡率下降速率未见显著变化［24］。该研究结果有力地支持了补充叶酸降低脑卒中死亡的观点。截至2009年，全球59个国家开展面粉强化强制政策的国家中有51个实施了叶酸强化。

早期补充叶酸进行心脑血管疾病一级或二级预防的大型随机对照临床试验均得出了阴性结果，分析其原因，首先，美国和加拿大分别从1998年和1996年实施面粉强化叶酸政策，而上述研究多是在同一时期开展，叶酸强化改善了居民叶酸水平低而Hcy水平高的状况，如VISP研究开始时两组患者的Hcy差异为2μmol/L，治疗结束时为1.5μmol/L，强化叶酸使叶酸极其缺乏人群的比例减少到了1%左右，并减少了两组患者之间Hcy水平的差异，这可能使最可能受益的人群比例大大减少。同时，两组Hcy水平差异的减少也降低了研究得出阳性结果的统计效力［25］。其次，补充叶酸的效果对于不同的临床终点来说可能并不相同，脑卒中风险降低更为明显，如HOPE2研究中，B族维生素治疗显著降低卒中风险达25%（HR 0.75，95%CI 0.59～0.97），在亚组分析中，年龄＜69岁、未强化叶酸、基线胆固醇和Hcy水平偏高、入选时未接受抗血小板和降脂治疗的患者受益更大［26，27］。挪威地区的WENBIT研究虽然因为NORVIT阴性研究结果公布而提前终止，但是，该研究在38个月时发现，与未服用叶酸的人群相比，补充叶酸的人群脑卒中发生率有下降的趋势（HR 0.72，95%CI 0.44～1.17）［28，29］。VITATOPS研究中首要终点（脑卒中、心肌梗死和血管性死亡）下降约9%，血管性死亡显著降低14%（RR 0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.05）［30］。SU.FOL.OM3研究表明，服用复合维生素B治疗组脑卒中发病风险较安慰剂组显著降低（HR 0.57，95%CI 0.33～0.97）［31］。最后，这些研究均是在已经发生CVD的患者中观察二级预防的效果，而一级预防的效果如何尚不知道，而且3种维生素的使用量远远超过了生理需求，大剂量的联合应用可能会产生负面的作用［32］。

2007年我们研究团队针对上述问题发表在《柳叶刀》杂志的荟萃分析结果显示：补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%，在未普及面粉强化叶酸的国家或地区、一级预防、服用叶酸超过36个月和Hcy降低超过20%时脑卒中降低的效果更为显著，说明作为一级预防措施，补充叶酸能够显著降低脑卒中风险，并且明确了最大受益人群，为叶酸降低Hcy措施用于脑卒中预防提供了高质量的循证医学证据［33］。不久之后，这一结果被48家国际著名大学和研究所的荟萃分析所证实，该荟萃分析纳入237项MTHFR C677T基因型研究和13项随机双盲对照临床试验，结果显示：在未补充叶酸的亚洲人群中，TT基因型和脑卒中显著相关，但是在摄入叶酸较多或食物中已经添加叶酸的地区如欧洲、美国、澳大利亚和新西兰，这种关系明显减弱，并且存在一定的量效关系［34］。我们对迄今发表的所有有关补充叶酸报道脑卒中终点的随机对照临床研究进行的荟萃分析显示：总体人群补充叶酸可以降低脑卒中风险8%。在未谷物强化叶酸的人群中补充叶酸可以显著降低脑卒中风险11%；其中基线使用他汀比例较低（＜80%）、未强化使用他汀的研究、基线年龄较低（＜63岁）的研究、基线高血压患者比例较高（＞55%）的研究疗效更为显著。补充叶酸在降低脑卒中风险的同时不会增加MI、全因死亡或肿瘤的风险［35］。该结果再次确证了补充叶酸防治脑卒中尤其是在未强化叶酸人群中的显著疗效，强调了补充叶酸降低Hcy在高血压人群的重要性。

上述分析表明：叶酸的疗效需要在缺乏叶酸的人群和地区才可以显示出来。其实早在1985～1991年，我国林州市地区开展的一项RCT已经研究了在缺乏叶酸的中国人群中补充叶酸的疗效，研究纳入3318例受试者，随机给予安慰剂或者叶酸0.8mg/d，以及其他的维生素和多种矿物质治疗，随访6年后治疗组脑血管病导致的死亡减少达37%，在男性人群中疗效更为明显［36］。从2008年开始，我们团队开展了依叶用于原发性高血压患者脑卒中预防的随机双盲对照研究也即中国脑卒中一级预防研究（CSPPT），比较依叶干预组和依那普利对照组脑卒中及其他心脑血管事件的发生率，并分析MTHFR C677T基因多态性对各种终点事件风险以及对药物疗效的预测作用，目前主要结果已经发表于JAMA杂志。本研究入选20702例无卒中或心梗病史的高血压患者，根据MTHFR C677T基因型分层，层内随机分为依叶干预组（依叶片10mg/0.8mg/d）和依那普利干预片（依那普利10mg/d），平均随访4.5年。结果依叶组首发脑卒中发生率明显下降达21%（HR 0.79，95%CI 0.68～0.93），缺血性卒中和复合心血管事件（包含心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生风险也显著下降达24%和20%。补充叶酸降低脑卒中的疗效在基线叶酸水平偏低的人群中更为显著。同时，结合基线叶酸和MTHFR C677T基因多态性的分析结果显示：对于CC或CT基因型患者来说，基线叶酸最低组脑卒中发生风险最高，并且获益也是最大的；而对于TT基因型患者来说，可能需要高于0.8mg/d剂量的叶酸才能达到较好的脑卒中预防效果。CSPPT人群服用降脂药和抗血小板药物的比例很低，研究结果较少受到这些药物因素的影响［37］。在JAMA杂志同期述评中，哈佛大学资深流行病学家和营养学家均对本研究给予了高度的评价，认为CSPPT是精准医学的代表之作，最终揭示了以往补充叶酸研究结果不一致的原因，不仅对中国而且对全世界脑卒中的预防都具有重要的影响意义［38］。根据CSPPT的研究结果，在我国现有的缺乏叶酸的营养状况下，对所有的高血压患者而言，补充叶酸均应作为卒中一级预防的策略，尤其在脑卒中高发的北方地区，而CSPPT所采用的降压药物中添加叶酸的措施在我国高血压患者中是切实可行的，可以保证依从性和固定剂量。

综上所述，我国人群叶酸水平低，Hcy水平高，尤其在高血压人群具有极高的高Hcy发生率，Hcy升高可通过多重病理机制导致心脑血管事件的发生，尤其和脑卒中发生密切相关，并且和高血压在导致心脑血管事件尤其是脑卒中的发生方面具有显著的协同作用。而且，经由随机对照临床研究进一步证实，补充叶酸降低Hcy可以显著降低整体人群脑卒中发生率，尤其是低叶酸或TT基因型人群对补充叶酸的反应更为敏感，针对高血压人群补充叶酸降低Hcy的治疗也已经确证可以显著降低脑卒中的发生风险。因此，占总体高血压患者75%的“H型高血压”人群应是我国进行脑卒中防控的重点人群，而有效控制“H型高血压”的治疗手段应成为应对我国脑卒中高发流行态势的重要公共卫生措施。

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北京大学第一医院教授、主任医师、博士生导师，心内科心脏中心主任。中华医学会心血管病学分会前任主任委员，国家心血管病专家委员会第一届委员会副主任委员，卫生和计划生育委员会心血管疾病介入诊疗技术管理专家工作组组长，卫生和计划生育委员会心血管内科专科医师考试专家委员会主任委员。承担多项国家级课题。《中国介入心脏病学杂志》主编。

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